ストレス誘発性ホスホタンパク質1はFAK/AKT/MMPシグナル伝達軸の活性化を介して膵臓癌の進行を促進する

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Pathol. Res. Pract..2019 Nov;215(11):152564. S0344-0338(19)30526-6. doi: 10.1016/j.prp.2019.152564.Epub 2019-07-25.

ストレス誘発性ホスホタンパク質1はFAK/AKT/MMPシグナル伝達軸の活性化を介して膵臓癌の進行を促進する

Stress-induced phosphoprotein 1 promotes pancreatic cancer progression through activation of the FAK/AKT/MMP signaling axis.

Yuanming Jing
Wenqing Liang
Jian Liu
Lin Zhang
Jianguo Wei
Yafang Zhu
Jianhui Yang
Kewei Ji
Yu Zhang
Zongliang Huang

PMID: 31547977 DOI: 10.1016/j.prp.2019.152564.

抄録

背景:

アデノシン三リン酸（ATP）の加水分解および/またはATP/ADP交換の程度に依存して、ストレス誘導性ホスホタンパク質1（STIP1）は、分子シャペロンであるヒートショックタンパク質（Hsp）70とHsp90との間の分子間相互作用および複合体形成を媒介します。STIP1の過剰発現は、卵巣癌、胆管細胞癌、腎癌、胃癌を含む様々なヒト悪性腫瘍において、ますます文書化されている。しかし、膵臓癌（PANC）におけるSTIP1の役割とその分子機構については、まだほとんど解明されていません。

BACKGROUND: Dependent on the extent of adenosine triphosphate (ATP) hydrolysis and/or ATP/ADP exchange, the stress-induced phosphoprotein 1 (STIP1) mediates molecular interaction and complex formation between the molecular chaperones heat shock protein (Hsp)70 and Hsp90. The overexpression of STIP1 is increasingly being documented in various human malignancies, including ovarian, cholangiocellular, renal and gastric cancers. However, the role of STIP1 in pancreatic cancer (PANC) and probable molecular mechanism remains largely unexplored.

本研究では、臨床サンプル（n=88）とヒトPANC細胞株PANC-1、Capan-2、SW1990、BxPC-3を用いて、隣接する非腫瘍膵臓サンプルやヒト膵管上皮細胞（HPDEC）と比較して、ヒトPANC組織や細胞株においてSTIP1が異常に発現していることを明らかにしました。臨床病理学的相関研究では、STIP1の高発現とリンパ節転移（p=0.001）、がん転移（p=0.002）、微小血管浸潤（p=0.002）、TNMステージの進行（p=0.024）、尿道周囲浸潤（PNI、p=0.013）、がん関連死（p=0.002）との間に有意な正の相関が認められた。一変量解析および多変量解析の結果、STIP1過剰発現はPANCの独立した予後因子であることが示された。さらに、STIP1をノックダウンすると、PANC-1細胞およびSW1990細胞の遊走性および浸潤性が有意に抑制され、同時にN-カドヘリンおよびビメンチンの発現を低下させ、E-カドヘリンのmRNA発現を上昇させることが明らかになった。また、STIP1 のノックダウンにより、p-FAK、p-AKT、MMP2、MMP9、および Slug のタンパク質および mRNA 発現レベルが抑制されたことから、FAK/AKT/MMP シグナルの活性化における STIP1 の役割の少なくとも一部が示唆された。

METHODS & RESULTS: In the present study, using clinical samples (n = 88) and human PANC cell lines PANC-1, Capan-2, SW1990, and BxPC-3, we demonstrated that STIP1 is aberrantly expressed in human PANC tissues or cell lines compared to adjacent non-tumor pancreas samples or human pancreatic duct epithelial cells (HPDEC), respectively. Clinicopathological correlation studies revealed significant positive correlation between high STIP1 expression and lymph node involvement (p = 0.001), cancer metastasis (p = 0.002), microvascular invasion (p = 0.002), advance TNM stage (p = 0.024), perineural invasion (PNI; p = 0.013), and cancer-related death (p = 0.002) among patients with PANC. Univariate and multivariate analyses indicate that STIP1overexpression is an independent prognostic factor of PANC. Furthermore, STIP1 knockdown significantly inhibit the migration and invasive ability of PANC-1 and SW1990 cells, while downregulating N-cadherin and Vimentin, but upregulating E-cadherin mRNA expression levels, concurrently. We also demonstrated that STIP1 knockdown suppressed p-FAK, p-AKT, MMP2, MMP9, and Slug protein and mRNA expression levels, thus, indicating, at least in part, a role for STIP1 in the activation of FAK/AKT/MMP signaling.

結論:

これらの結果は、STIP1 が癌の転移、病勢進行、予後不良に重要な役割を果たしていることを示すとともに、STIP1 を介した FAK/AKT/MMP シグナル軸の標的化が PANC 患者の治療に有効であることを示唆する証拠を提供している。

CONCLUSION: Taken together, our results demonstrate a critical role for STIP1 in cancer metastasis, disease progression and poor prognosis, as well as, provide evidence suggestive of the therapeutic efficacy of STIP1-mediated targeting of the FAK/AKT/MMP signaling axis in patients with PANC.