日本語AIでPubMedを検索
神経保護作用と血管新生作用の相乗効果を有する桂皮酸誘導体の設計・合成・生物学的評価
Design, synthesis and biological evaluation of cinnamic acid derivatives with synergetic neuroprotection and angiogenesis effect.
PMID: 31541868 DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.111695.
抄録
複数の病原因子が関与する複雑な脳疾患では、単一の標的に作用して治癒効果を得ることは極めて困難です。マルチアプローチ薬は、複雑な脳疾患の治療に有望な展望を提供し、ますます注目を集めています。本研究では、伝統的な生薬との組み合わせによる相乗効果に着目し、カプサイシンやリガスタジンを導入することで、神経機能と神経血管保護の両方の生物学的活性を高めることを目的とした42種類の新規桂皮酸誘導体を設計・合成しました。ヒト脳微小血管内皮細胞株（HBMEC-2）およびヒト神経芽腫細胞株（SH-SY5Y）のフリーラジカル傷害に対する細胞生存率の上昇が、ほとんどの化合物で観察された。これらの化合物の中で、化合物14aは、3.26±0.16μM（HBMEC-2）および2.41±0.10μM（SH-SY5Y）という有意なEC値を持つ最も強力な活性を示した。その後、両細胞株の形態学的染色およびフローサイトメトリー解析実験の結果、14aはアポトーシスをブロックし、細胞の形態学的完全性を維持し、ミトコンドリアの生理的機能を保護する可能性があることが示された。さらに、14aはニワトリ絨毛足底膜（CAM）アッセイにおいて特異的な血管新生作用を示し、RT-PCRの結果から、血管新生作用のメカニズムはニワトリ胚におけるVEGFR2 mRNAの発現亢進と関連していることが示唆された。また、予備的に構造活性相関を解析した。以上のことから、伝統的な生薬に含まれる有効成分を組み合わせて得られるコンジュクションは、さらなる研究に値することが示唆され、脳疾患に効果的なリード化合物を発見するための参考となる可能性があると考えられた。
As for complex brain diseases involved with multiple pathogenic factors, it is extremely difficult to achieve curative effect by acting on a single target. Multi-approach drugs provide a promising prospect in the treatment of complex brain diseases and have been attracting more and more interest. Enlightened by synergetic effect of combination in traditional herb medicines, forty-two novel cinnamic acid derivatives were designed and synthesized by introducing capsaicin and/or ligustrazine moieties to enhance biological activities in both neurological function and neurovascular protection. Elevated levels of cell viability on human brain microvascular endothelium cell line (HBMEC-2) and human neuroblastoma cell line (SH-SY5Y) against free radical injury were observed in most of compounds. Among them, compound 14a exhibited the most potent activities with a significant EC value of 3.26 ± 0.16 μM (HBMEC-2) and 2.41 ± 0.10 μM (SH-SY5Y). Subsequently, the results of morphological staining and flow cytometry analysis experiments on both cell lines showed that 14a had the potential to block apoptosis, maintain cell morphological integrity and protect physiological function of mitochondria. Moreover, 14a displayed specific angiogenesis effect in the chick chorioallantoic membrane (CAM) assay; and the results of RT-PCR suggested that the mechanism for angiogenesis effect was associated with the enhancement of the expressions of VEGFR2 mRNA in chick embryo. Preliminary structure-activity relationship was analyzed. The above evidences suggested that conjunctures gained by combining active ingredients in traditional herb medicines deserved further study and might provide references in discovering dual-effective lead compounds for brain diseases.
Copyright © 2019 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.