日本語AIでPubMedを検索
TASK-1（弱内向き整流型酸感受性Kチャネル-1のPドメインのタンデム）（K3.1）Kチャネルを遺伝子的にアブレーションすると心房細動が抑制され、電気的リモデリングが抑制される
Genetic Ablation of TASK-1 (Tandem of P Domains in a Weak Inward Rectifying K Channel-Related Acid-Sensitive K Channel-1) (K3.1) K Channels Suppresses Atrial Fibrillation and Prevents Electrical Remodeling.
PMID: 31514528 DOI: 10.1161/CIRCEP.119.007465.
抄録
背景:
心房細動（AF）の病態生理の理解が進んでいるにもかかわらず、メカニズムに基づいた治療法への応用は進んでいない。慢性心房細動患者の心房心筋細胞では、弱い内向き整流性TASK-1（Kチャネル関連酸感受性Kチャネル-1）（K3.1）心房特異的2孔ドメインカリウムチャネルのPドメインのタンデムの発現と機能が増強され、結果として活動電位持続時間が短縮される。TASK-1チャネルを阻害することで、活動電位持続時間の短縮が抑制され、洞調律の被験者で観察されている値を維持することができる。本研究では、ブタの心房細動モデルを用いて、アデノ随伴ウイルス抗TASK-1-siRNA（small interfering RNA）遺伝子導入によるTASK-1阻害の抗不整脈効果を評価した。
BACKGROUND: Despite an increasing understanding of atrial fibrillation (AF) pathophysiology, translation into mechanism-based treatment options is lacking. In atrial cardiomyocytes of patients with chronic AF, expression, and function of tandem of P domains in a weak inward rectifying TASK-1 (K channel-related acid-sensitive K channel-1) (K3.1) atrial-specific 2-pore domain potassium channels is enhanced, resulting in action potential duration shortening. TASK-1 channel inhibition prevents action potential duration shortening to maintain values observed among sinus rhythm subjects. The present preclinical study used a porcine AF model to evaluate the antiarrhythmic efficacy of TASK-1 inhibition by adeno-associated viral anti-TASK-1-siRNA (small interfering RNA) gene transfer.
方法:
家畜豚にペースメーカーを植え込んで心房バースト刺激を行うことで心房細動が誘発された。抗TASK-1-siRNAを担持したアデノ随伴ウイルスベクターを両心房に注入し、TASK-1チャネルの発現を抑制した。14 日間の追跡期間後、ブタ心筋細胞を右心房および左心房から分離し、電気生理学的および分子的特徴付けを行った。
METHODS: AF was induced in domestic pigs by atrial burst stimulation via implanted pacemakers. Adeno-associated viral vectors carrying anti-TASK-1-siRNA were injected into both atria to suppress TASK-1 channel expression. After the 14-day follow-up period, porcine cardiomyocytes were isolated from right and left atrium, followed by electrophysiological and molecular characterization.
結果:
心房細動はTASK-1の転写、蛋白質、イオン電流レベルの上昇と関連しており、心房心筋細胞の活動電位持続時間が短縮されていることが示された。抗TASK-1アデノ随伴ウイルスの適用は、未治療のAFブタと比較してAF負荷を有意に減少させた。抗TASK-1-siRNAの抗不整脈効果は、TASK-1電流の減少と心房心筋細胞の活動電位持続時間の洞調律値への延長と関連していた。結論 アデノ随伴ウイルスを用いた抗TASK-1遺伝子治療は心房細動を抑制し、心房細動モデルにおいて細胞の電気生理学的リモデリングを修正した。TASK-1電流を選択的に減少させることで心房細動を抑制することは、抗不整脈治療の新たな選択肢となる。
RESULTS: AF was associated with increased TASK-1 transcript, protein and ion current levels leading to shortened action potential duration in atrial cardiomyocytes compared to sinus rhythm controls, similar to previous findings in humans. Anti-TASK-1 adeno-associated viral application significantly reduced AF burden in comparison to untreated AF pigs. Antiarrhythmic effects of anti-TASK-1-siRNA were associated with reduction of TASK-1 currents and prolongation of action potential durations in atrial cardiomyocytes to sinus rhythm values. Conclusions Adeno-associated viral-based anti-TASK-1 gene therapy suppressed AF and corrected cellular electrophysiological remodeling in a porcine model of AF. Suppression of AF through selective reduction of TASK-1 currents represents a new option for antiarrhythmic therapy.