エクソーム送達されたシンデカン-1は、FAK/p190RhoGAP/RhoA/ROCK/NF-κBシグナル伝達軸と糖鎖増強を介して急性肺損傷を救済します

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Exp. Cell Res..2019 11;384(1):111596. S0014-4827(19)30453-7. doi: 10.1016/j.yexcr.2019.111596.Epub 2019-09-02.

エクソーム送達されたシンデカン-1は、FAK/p190RhoGAP/RhoA/ROCK/NF-κBシグナル伝達軸と糖鎖増強を介して急性肺損傷を救済します

Exosome-delivered syndecan-1 rescues acute lung injury via a FAK/p190RhoGAP/RhoA/ROCK/NF-κB signaling axis and glycocalyx enhancement.

Chuankai Zhang
Feng Guo
Mengling Chang
Zengding Zhou
Lei Yi
Chengjin Gao
Xiaoqin Huang
Jingning Huan

PMID: 31487506 DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111596.

抄録

急性肺損傷（ALI）は、タンパク質を多く含む肺水腫、重篤な低酸素血症、およびプロ炎症性サイトカインと細胞の流入を特徴とする。現在のところ、有効なファーマコン療法は臨床現場には存在しない。内皮細胞に存在するシンデカン-1は、内皮のバリア機能を保護し、炎症反応を抑制する可能性がある。そこで本研究では、シンデカン-1 をカプセル化したエクソソームが ALI に理想的な治療効果をもたらすかどうかを明らかにすることを目的とした。レンチウイルスを導入したマウス肺微小血管内皮細胞（MPMVEC）の条件培地からエクソソームを分離し、ナノ粒子追跡分析（NTA）、透過型電子顕微鏡（TEM）、ウエスタンブロット法で特徴を調べた。ALIマウスモデルは、リポ多糖類（LPS）の気管内投与により誘導され、エクソソームで処理された。肺水腫、炎症、糖衣厚を調べた。肺水腫、炎症、糖衣の厚さを調べたところ、肺水腫の原因となる可能性が示唆された。精製されたエキソソソームは、SDC1-high-ExosとSDC1-low-Exosを含み、それぞれアップレギュレーションされたシンデカン-1とダウンレギュレーションされたシンデカン-1を担持していた。SDC1-high-Exosは、SDC1-low-Exosと比較して、肺水腫や炎症を改善し、気管支肺胞液（BALF）中の細胞数やタンパク質量を減少させ、糖衣を維持することができた。さらに、SDC1-high-Exosは、LPSチャレンジ後のIL-1β、TNF-α、IL-6などの炎症性サイトカインの発現を緩和した。MPMVECにおいて、SDC1-high-ExosはLPS刺激後のストレス線維形成を減少させ、単分子膜の過疎化を改善した。また、LPS 誘導 ALI には FAK/p190RhoGAP/RhoA/ROCK/NF-κB シグナル伝達経路が関与している可能性が示唆された。結論として、SDC1-high-ExosはLPS刺激性ALIモデルの改善に重要な役割を果たしており、将来的には臨床応用の可能性のある治療薬となる可能性がある。

Acute lung injury (ALI) is characterized by protein-rich pulmonary edema, critical hypoxemia, and influx of pro-inflammatory cytokines and cells. There are currently no effective pharmacon therapies in clinical practice. Syndecan-1 in endothelial cells has potential to protect barrier function of endothelium and suppress inflammation response. Thus, the present study was to identify whether exosomes with encapsulation of syndecan-1 could achieve ideal therapeutic effects in ALI. Exosomes were isolated from the conditional medium of lentivirus-transfected mouse pulmonary microvascular endothelial cells (MPMVECs) and characterized by nanoparticle tracking analysis (NTA), transmission electron microscopy (TEM), and western blotting. ALI mouse models were induced via intratracheal administration of lipopolysaccharide (LPS) and treated with exosomes. Lung edema, inflammation, and glycocalyx thickness were examined. The possible mechanism was verified by immunoblotting in MPMVECs. The purified exosomes included SDC1-high-Exos and SDC1-low-Exos which loaded with up-regulated syndecan-1 and down-regulated syndecan-1 respectively. Compared with SDC1-low-Exos, administration of SDC1-high-Exos could ameliorate lung edema and inflammation, attenuate number of cells and protein levels in bronchoalveolar lavage fluid (BALF), and preserve glycocalyx. Furthermore, SDC1-high-Exos also mitigated the expression of pro-inflammatory cytokines such as IL-1β, TNF-α, and IL-6 following LPS challenge. In MPMVECs, SDC1-high-Exos decreased stress fiber formation and ameliorated monolayer hyper-permeability after LPS stimulation. Western blotting analysis demonstrated that FAK/p190RhoGAP/RhoA/ROCK/NF-κB signaling pathway may be involved in LPS-induced ALI. In conclusion, SDC1-high-Exos play a pivotal role in ameliorating LPS-stimulated ALI models and may be served as a potential therapeutic agent for clinical application in the future.