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腸管透過性とIgAは心血管系炎症と連動した免疫性血管炎を誘発する
Intestinal Permeability and IgA Provoke Immune Vasculitis Linked to Cardiovascular Inflammation.
PMID: 31471109 PMCID: PMC6751009. DOI: 10.1016/j.immuni.2019.05.021.
抄録
最近の実験データと患者の臨床的、遺伝的、トランスクリプトーム的な証拠が収束し、川崎病（KD）の病態形成におけるインターロイキン-1β（IL-1β）の重要な役割が示唆されている。しかし、川崎病血管炎時の心血管病変の発生に関わる分子機構は未だ不明である。本研究では、川崎病血管炎における腸管バリア機能を検討し、川崎病血管炎モデルマウスにおいて、腸管透過性と循環分泌免疫グロブリンA（sIgA）の上昇、および血管組織におけるsIgAとIgAの沈着の上昇を観察した。腸管透過性を標的とすると、腸管透過性が修正され、IgA沈着が防止され、マウスモデルでは心血管系の病態が改善された。IL-1βシグナル伝達の遺伝的および薬理学的阻害を用いて、IL-1βが腸管バリア機能の障害、それに続くIgA血管炎の発症、心臓炎症の上流にあることを示した。粘膜バリア機能障害とIL-1β経路を標的とすることは、IgA血管炎やIgA腎症などの他のIgA関連疾患にも応用できる可能性がある。
Recent experimental data and clinical, genetic, and transcriptome evidence from patients converge to suggest a key role of interleukin-1β (IL-1β) in the pathogenesis of Kawasaki disease (KD). However, the molecular mechanisms involved in the development of cardiovascular lesions during KD vasculitis are still unknown. Here, we investigated intestinal barrier function in KD vasculitis and observed evidence of intestinal permeability and elevated circulating secretory immunoglobulin A (sIgA) in KD patients, as well as elevated sIgA and IgA deposition in vascular tissues in a mouse model of KD vasculitis. Targeting intestinal permeability corrected gut permeability, prevented IgA deposition and ameliorated cardiovascular pathology in the mouse model. Using genetic and pharmacologic inhibition of IL-1β signaling, we demonstrate that IL-1β lies upstream of disrupted intestinal barrier function, subsequent IgA vasculitis development, and cardiac inflammation. Targeting mucosal barrier dysfunction and the IL-1β pathway may also be applicable to other IgA-related diseases, including IgA vasculitis and IgA nephropathy.
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