組換えタンパク質CCN5/WISP2は膵島細胞の増殖と生存を促進する

Recombinant protein CCN5/WISP2 promotes islet cell proliferation and survival .

• Nancy Kaddour
• Di Zhang
• Zu-Hua Gao
• Jun-Li Liu

抄録

膵β細胞の増殖、生存、および機能は、新規の抗糖尿病治療法を開発する際に考慮する必要がある重要な要素である。我々は最近、CCN5/WISP2 がインスリン細胞で過剰発現した場合に増殖を促進する可能性があることを明らかにしたが、これらの特性を検証するためにはさらなる研究が必要である。本研究では、組換え CCN5 (rh-CCN5) タンパク質をインスリン腫細胞と初代膵島に外因的に処理すると、細胞周期調節因子 CDK4 とサイクリン D1 の活性化と相関した増殖能力が向上することを実証した。さらに、これらの細胞をストレプトゾトシンや高濃度のグルコースや遊離脂肪酸などの過酷な処理に曝露した後、rh-CCN5で事前インキュベートすると、細胞の生存率が向上した。CCN5 は、GLUT-2 と GCK のような ß 細胞の同一性と機能に関連する主要な遺伝子の発現のアップレギュレーションを引き起こした。最後に、CCN5は、細胞増殖と生存を刺激することが知られているFAKと下流のERKキナーゼを活性化しました。したがって、我々の結果は、 ß 細胞における rh-CCN5 の成長促進活性を検証し、in vivo でのさらなる調査への扉を開くものである。

Pancreatic ß cell proliferation, survival and function are key elements that need to be considered in developing novel antidiabetic therapies. We recently identified CCN5/WISP2 to have potential growth promoting properties when overexpressed in ß cells; however, further investigations are needed to validate those properties. In this study, we demonstrated that exogenous treatment of insulinoma cells and primary islets with recombinant CCN5 (rh-CCN5) protein enhanced the proliferative capacity which was correlated with activation of cell-cycle regulators CDK4 and cyclin D1. Furthermore, pre-incubation of these cells with rh-CCN5 enhanced their survival rate after being exposed to harsh treatments such as streptozotocin and high concentrations of glucose and free fatty acids. CCN5 as well caused an upregulation in the expression of key genes associated with ß cell identity and function such as GLUT-2 and GCK. Finally, CCN5 activated FAK and downstream ERK kinases which are known to stimulate cell proliferation and survival. Hence, our results validate the growth promoting activities of rh-CCN5 in ß cells and open the door for further investigations in vivo.