左室肥大。ミトコンドリアCYP1B1とメラトニン作動性経路の役割と病態解明

Left Ventricular Hypertrophy: Roles of Mitochondria CYP1B1 and Melatonergic Pathways in Co-Ordinating Wider Pathophysiology.

• George Anderson
• Gianluigi Mazzoccoli

抄録

左室肥大（LVH）には、運動に起因する適応性のものと、高血圧に起因する 病的なものがあり、最も一般的には高血圧に起因するものである。LVHの病態生理は、一貫してチトクロームP450（CYP）1B1およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の増加と、サーチュインおよびミトコンドリア機能の低下と関連している。治療は通常、高血圧管理を対象としたものであるが、心筋細胞肥大を標的とした介入により治療成績が改善される可能性があることは広く認められている。今回の論文では、LVHの病因と病態生理に関するデータをレビューし、LVHの生物学的基盤を推進する上で、ミトコンドリア内のN-アセチルセロトニン（NAS）／メラトニン比の変動に重要な役割があることを提案しています。ミトコンドリアCYP1B1のレベルが高くなると、メラトニンのNASへの「逆方向」変換が促進され、その結果、ミトコンドリア内でのメラトニンとサーチュイン-3の協調的な相互作用が失われます。NASは脳由来の神経栄養因子受容体であるTrkBを活性化し、環状アデノシン3',5'-一リン酸（cAMP）応答エレメント結合タンパク質（CREB）およびMAPKを介した栄養シグナルの上昇につながりますが、これらはLVHで有意に増加します。腸内マイクロバイオームは、ストレスおよびうつ病がLVHおよび高血圧とどのように関連しているかと密接に関連している可能性があり、腸内マイクロバイオーム由来のブチレートおよび他のヒストン脱アセチラーゼ阻害剤は、メラトニン作動性経路およびLVHをより一般的に有意に調節するものである。これは、重要な治療と研究の意味合いを持つLVHのモデルを提供します。

Left ventricular hypertrophy (LVH) can be adaptive, as arising from exercise, or pathological, most commonly when driven by hypertension. The pathophysiology of LVH is consistently associated with an increase in cytochrome P450 (CYP)1B1 and mitogen-activated protein kinases (MAPKs) and a decrease in sirtuins and mitochondria functioning. Treatment is usually targeted to hypertension management, although it is widely accepted that treatment outcomes could be improved with cardiomyocyte hypertrophy targeted interventions. The current article reviews the wide, but disparate, bodies of data pertaining to LVH pathoetiology and pathophysiology, proposing a significant role for variations in the N-acetylserotonin (NAS)/melatonin ratio within mitochondria in driving the biological underpinnings of LVH. Heightened levels of mitochondria CYP1B1 drive the 'backward' conversion of melatonin to NAS, resulting in a loss of the co-operative interactions of melatonin and sirtuin-3 within mitochondria. NAS activates the brain-derived neurotrophic factor receptor, TrkB, leading to raised trophic signalling via cyclic adenosine 3',5'-monophosphate (cAMP)-response element binding protein (CREB) and the MAPKs, which are significantly increased in LVH. The gut microbiome may be intimately linked to how stress and depression associate with LVH and hypertension, with gut microbiome derived butyrate, and other histone deacetylase inhibitors, significant modulators of the melatonergic pathways and LVH more generally. This provides a model of LVH that has significant treatment and research implications.