DNAメチル化に基づくテロメア長の推定法

DNA methylation-based estimator of telomere length.

• Ake T Lu
• Anne Seeboth
• Pei-Chien Tsai
• Dianjianyi Sun
• Austin Quach
• Alex P Reiner
• Charles Kooperberg
• Luigi Ferrucci
• Lifang Hou
• Andrea A Baccarelli
• Yun Li
• Sarah E Harris
• Janie Corley
• Adele Taylor
• Ian J Deary
• James D Stewart
• Eric A Whitsel
• Themistocles L Assimes
• Wei Chen
• Shengxu Li
• Massimo Mangino
• Jordana T Bell
• James G Wilson
• Abraham Aviv
• Riccardo E Marioni
• Kenneth Raj
• Steve Horvath

抄録

テロメア長（TL）は、いくつかの老化関連疾患と関連している。ここでは、140 CpGに基づくTLのDNAメチル化推定値(DNAmTL)を提示する。白血球DNAmTLは、全年齢領域に適用可能であり、測定された白血球TL（LTL）よりも年齢との関連性が強い（DNAmTLは-0.75対LTLは-0.35）。白血球DNAmTLは、i)死亡までの期間（p=2.5E-20）、ii)冠動脈性心疾患までの期間（p=6.6E-5）、iii)心不全までの期間（p=3.5E-6）、およびiv)喫煙歴との関連（p=1.21E-17）の予測において、LTLよりも優れていた。これらの関連性は、Framingham Heart Study、Women's Health Initiative、Jackson Heart Study、InChianti、Lothian Birth Cohorts、Twins UK、Bogalusa Heart Studyの大規模メチル化データ（n=10kサンプル）でさらに検証されている。白血球DNAmTLは、体力/機能の測定値（p=0.029）、閉経年齢（p=0.039）、食事変数（オメガ3、魚、野菜摂取量）、教育到達度（p=3.3E-8）、所得（p=3.1E-5）にも関連していた。培養体細胞での実験では、DNAmTLのダイナミクスはTLよりもむしろ一部の細胞複製を反映していることを示しています。DNAmTLは細胞の複製履歴のエピジェネティックなバイオマーカーであるだけでなく、それに関連した加齢に伴う病理学的なマーカーとしても有用である。

Telomere length (TL) is associated with several aging-related diseases. Here, we present a DNA methylation estimator of TL (DNAmTL) based on 140 CpGs. Leukocyte DNAmTL is applicable across the entire age spectrum and is more strongly associated with age than measured leukocyte TL (LTL) (-0.75 for DNAmTL versus -0.35 for LTL). Leukocyte DNAmTL outperforms LTL in predicting: i) time-to-death (p=2.5E-20), ii) time-to-coronary heart disease (p=6.6E-5), iii) time-to-congestive heart failure (p=3.5E-6), and iv) association with smoking history (p=1.21E-17). These associations are further validated in large scale methylation data (n=10k samples) from the Framingham Heart Study, Women's Health Initiative, Jackson Heart Study, InChianti, Lothian Birth Cohorts, Twins UK, and Bogalusa Heart Study. Leukocyte DNAmTL is also associated with measures of physical fitness/functioning (p=0.029), age-at-menopause (p=0.039), dietary variables (omega 3, fish, vegetable intake), educational attainment (p=3.3E-8) and income (p=3.1E-5). Experiments in cultured somatic cells show that DNAmTL dynamics reflect in part cell replication rather than TL . DNAmTL is not only an epigenetic biomarker of replicative history of cells, but a useful marker of age-related pathologies that are associated with it.