ゴニオタラミンはヒト浸潤性乳癌MDA-MB-231細胞に壊死とアノイキスを誘導する

Goniothalamin Induces Necroptosis and Anoikis in Human Invasive Breast Cancer MDA-MB-231 Cells.

• Patompong Khaw-On
• Wilart Pompimon
• Ratana Banjerdpongchai

抄録

ゴニオタラミン（GTN）は、in vitroではいくつかのタイプの癌細胞に対して毒性がある。しかし、ヒト癌細胞の非アポトーシス細胞死誘導に及ぼす影響については、あまり知られていない。ここでは、浸潤性ヒト乳癌MDA-MB-231細胞株を用いて、GTNの抗癌活性と非アポトーシス細胞死の分子シグナル伝達経路を調べた。GTNがカスパーゼに依存しない細胞死を誘導するかどうかを調べるために、パンカスパーゼ阻害剤（ベンジルオキシカルボニル-Val-Ala-Asp-[O-メチル]-フルオロメチルケトン）、z-VAD-fmk）をモデルとして、アポトーシス細胞死を抑制した。アノイキス試験では、MDA-MB-231細胞をポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)またはポリHEMAコーティングプレート上で培養し、アノイキス抵抗性増殖を模倣し、GTNが細胞死を誘導するかどうかとそのメカニズムを明らかにした。GTNとz-VAD-fmkは、小胞体（ER）と酸化ストレスを介してヒト乳癌MDA-MB-231細胞に壊死を誘導し、壊死遺伝子である , , , , , , , , , , , , などの発現を増加させた。GTN は、MDA-MB-231 細胞に上皮間葉転換（EMT）タンパク質の発現を逆にしたアノアイシスを誘導し、EGFR/FAK/Src 生存シグナル伝達経路を阻害し、マトリックスメタロプロテアーゼの分泌を減少させた。

Goniothalamin (GTN) is toxic to several types of cancer cells in vitro. However, its effects on non-apoptotic cell death induction of human cancer cells have been poorly documented. Here, an investigation of the anti-cancer activity of GTN and the molecular signaling pathways of non-apoptotic cell death in the invasive human breast cancer MDA-MB-231 cell line were undertaken. Apoptotic cell death was suppressed by using a pan-caspase inhibitor (Benzyloxycarbonyl-Val-Ala-Asp-[O-methyl]-fluoromethylketone), z-VAD-fmk) as a model to study whether GTN induced caspase-independent cell death. In the anoikis study, MDA-MB-231 cells were cultured on poly-(2-hydroxyethyl methacrylate)- or poly-HEMA- coated plates to mimic anoikis-resistance growth and determine whether GTN induced cell death and the mechanisms involved. GTN and z-VAD-fmk induced human breast cancer MDA-MB-231 cells to undergo necroptosis via endoplasmic reticulum (ER) and oxidative stresses, with increased expressions of necroptotic genes such as , , and . GTN induced MDA-MB-231 cells to undergo anoikis via reversed epithelial-mesenchymal transition (EMT) protein expressions, inhibited the EGFR/FAK/Src survival signaling pathway, and decreased matrix metalloproteinase secretion.