一時停止開始限界はヒト細胞の転写活性化を制限する

The pause-initiation limit restricts transcription activation in human cells.

• Saskia Gressel
• Björn Schwalb
• Patrick Cramer

抄録

真核生物の遺伝子転写は、しばしばプロモーター-近位領域におけるRNAポリメラーゼII（Pol II）の一時停止のレベルで制御される。Pol IIの一時停止は転写開始の頻度を制限する（「一時停止開始限界」）ため、転写活性化のためには一時停止の持続時間を短くしなければならないと予測されている。この予測を検証するために、ヒト細胞におけるヒートショック応答のゲノムワイドな動態解析を行った。その結果、一時停止開始の制限がほとんどの遺伝子の転写活性化を制限していることがわかった。遺伝子の活性化には、一般にP-TEFbキナーゼCDK9の活性が必要であり、これはPolIIの一時停止の持続時間を減少させ、それによって生産的な開始頻度の増加を可能にする。エンハンサーエレメントの転写は、一般的に一時停止に制限されず、CDK9活性なしに活性化され得る。我々の結果は、自然な転写応答の間のすべての遺伝子クラスにおけるヒト細胞におけるPol II転写制御の速度論を定義している。

Eukaryotic gene transcription is often controlled at the level of RNA polymerase II (Pol II) pausing in the promoter-proximal region. Pausing Pol II limits the frequency of transcription initiation ('pause-initiation limit'), predicting that the pause duration must be decreased for transcriptional activation. To test this prediction, we conduct a genome-wide kinetic analysis of the heat shock response in human cells. We show that the pause-initiation limit restricts transcriptional activation at most genes. Gene activation generally requires the activity of the P-TEFb kinase CDK9, which decreases the duration of Pol II pausing and thereby enables an increase in the productive initiation frequency. The transcription of enhancer elements is generally not pause limited and can be activated without CDK9 activity. Our results define the kinetics of Pol II transcriptional regulation in human cells at all gene classes during a natural transcription response.