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ラットにおけるMDMAによる神経毒性の開始および増強における用量と環境の役割の違い
Differential role of dose and environment in initiating and intensifying neurotoxicity caused by MDMA in rats.
PMID: 31383036 PMCID: PMC6683525. DOI: 10.1186/s40360-019-0326-6.
抄録
背景:
MDMAは、投与直後にセロトニン（5-HT）症候群を引き起こし、数日から数週間でセロトニン傷害を起こす。しかし，セロトニン症候群が必ずしもセロトニン障害を起こすとは限らず，2つの副作用の発現機序が異なることが示唆されている。本研究の目的は、2つの有害事象の原因を明らかにし、用量と環境がMDMAの神経毒性の開始および増強に異なる役割を持つことをさらに検証することであった。
BACKGROUND: MDMA causes serotonin (5-HT) syndrome immediately after administration and serotonergic injury in a few days or weeks. However, a serotonin syndrome is not always followed by serotonergic injury, indicating different mechanisms responsible for two adverse effects. The goal of present study was to determine causes for two adverse events and further test that dose and environment have a differential role in initiating and intensifying MDMA neurotoxicity.
方法:
高用量（10mg/kg×3、2h間隔）と低用量（2mg/kg×3）の神経毒性効果を環境制御下で比較することにより、セロトニン症候群の発症と増悪を検討した。セロトニン症候群の発症は脳脊髄液中の細胞外5-HT,体温,脳波及びMDMA濃度を測定することにより推定した。ラットにおけるセロトニン傷害の開始と激化は、組織の5-HT含有量、SERT密度、およびセロトニン逆行輸送の機能的完全性を測定することによって評価した。
METHODS: Initiation and intensification were examined by comparing neurotoxic effects of a high-dose (10 mg/kg × 3 at 2 h intervals) with a low-dose (2 mg/kg × 3) under controlled-environmental conditions. Initiation of a serotonin syndrome was estimated by measuring extracellular 5-HT, body-core temperature, electroencephalogram and MDMA concentrations in the cerebrospinal fluid, while intensification determined in rats examined under modified environment. Initiation and intensification of the serotonergic injury were assessed in rats by measuring tissue 5-HT content, SERT density and functional integrity of serotonergic retrograde transportation.
結果:
低用量でも高用量でも、細胞外の5-HTが増加し、同じ強度でセロトニン症候群を誘発する可能性があった。MDMAによって誘発された5-HTレベルの上昇に影響を与えない環境条件の変更は、セロトニン症候群の強度を著しく強めた。いずれの用量でも環境を改変した場合には重篤な症候群を引き起こすが、脳内のMDMA濃度が高くなる高用量のみがセロトニン障害を引き起こす可能性があった。
RESULTS: Both low- and high-dose could cause increases in extracellular 5-HT to elicit a serotonin syndrome at the same intensity. Modification of environmental conditions, which had no impact on MDMA-elicited increases in 5-HT levels, markedly intensified the syndrome intensity. Although either dose would cause the severe syndrome under modified environments, only the high-dose that resulted in high MDMA concentrations in the brain could cause serotonergic injury.
結論:
我々の結果は、細胞外5-HTが症候群の原因であり、シナプス後受容体の活性が症候群の激化の経過に重要であることを明らかにした。高用量は脳内に存在する高濃度のMDMAによりセロトニン作動性傷害を開始する可能性があるが、傷害が観察されるかどうかは、生成される活性酸素のレベルを介して薬物環境に依存する。このことから、脳内MDMA濃度が傷害の発生を決定する要因となり、活性酸素の発生は傷害の増強に関連していることが示唆された。このことから、2つの有害事象は、毒性の開始および増強の間に、明らかに異なる媒介分子を利用していると結論づけられた。
CONCLUSION: Our results reveal that extracellular 5-HT is the cause of a syndrome and activity of postsynaptic receptors critical for the course of syndrome intensification. Although the high-dose has the potential to initiate serotonergic injury due to high MDMA concentrations present in the brain, whether an injury is observed depends upon the drug environment via the levels of reactive oxygen species generated. This suggests that brain MDMA concentration is the determinant in the injury initiation while reactive oxygen species generation associated with the injury intensification. It is concluded that the two adverse events utilize distinctly different mediating molecules during the toxic initiation and intensification.