ループ利尿感受性トランスポーター欠損マウスにおける耐糖能、グルカゴン、インスリン反応の低下

Impaired glucose tolerance, glucagon, and insulin responses in mice lacking the loop diuretic-sensitive transporter.

• Lisa Kelly
• Mohammed M Almutairi
• Shams Kursan
• Romario Pacheco
• Eduardo Dias-Junior
• Hayo Castrop
• Mauricio Di Fulvio

抄録

NaK2Clコトランスポーター-2（, ）は、腎臓で豊富に発現しており、ループ利尿剤のブメタニドとフロセミドによるその阻害は、マウスとヒトにおける一過性または恒久的な高血糖に関連しています。本研究では、このような高血糖症の発症を抑制する作用を、マウスやヒトにおいて、ループ利尿薬であるブメタニドやフロセミドで抑制することができるかどうかを検討することを目的とした。本研究では、インスリン分泌β細胞で見られるメインスプライスであるバリアント（）の1つの産物のグローバルな除去が、インスリンおよびグルカゴン分泌応答および生体内の燃料恒常性に影響を与えるかどうかを決定することを目的とした。我々は、野生型マウスと()の両方の対立遺伝子を欠失したマウスのグルコースホメオスタシスの動的試験を行い、in vitroで膵島分泌応答を評価した。その結果、マウスは血糖値の上昇、糖に対する不耐症、in vivoでのインスリンおよびグルカゴン反応の遅延・鈍化、およびグルコース原性基質であるアラニンに対する血糖反応の亢進を特徴とするグルコースホメオスタシスの障害を有することが明らかになった。さらに、我々は、過形成/肥大したグルカゴンおよびインスリン陽性細胞（それぞれα細胞およびβ細胞）、正常な総島のCl含有量、およびCl押出機の減少したβ細胞の発現に関連した島のサイズの増加の文脈内での島の保存された定量的な分泌応答の証拠を提供しています。

The NaK2Cl cotransporter-2 (, ) is abundantly expressed in the kidney and its inhibition with the loop-diuretics bumetanide and furosemide has been linked to transient or permanent hyperglycemia in mice and humans. Notably, is expressed at low levels in hypothalamic neurons and in insulin-secreting β-cells of the endocrine pancreas. The present study was designed to determine if global elimination of one of the products, i.e., variant (), the main splice version of found in insulin-secreting β-cells, has an impact on the insulin and glucagon secretory responses and fuel homeostasis in vivo. We have used dynamic tests of glucose homeostasis in wild-type mice and mice lacking both alleles of () and assessed their islet secretory responses in vitro. Under basal conditions, mice have impaired glucose homeostasis characterized by increased blood glucose, intolerance to the sugar, delayed/blunted in vivo insulin and glucagon responses to glucose, and increased glycemic responses to the gluconeogenic substrate alanine. Further, we provide evidence of conserved quantitative secretory responses of islets within a context of increased islet size related to hyperplastic/hypertrophic glucagon- and insulin-positive cells (α-cells and β-cells, respectively), normal total islet Cl content, and reduced β-cell expression of the Cl extruder .