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2型糖尿病治療のための新規腎ナトリウム依存性グルコースコトランスポーター2（SGLT2）阻害剤としての6-デオキシO-スピロケタールC-アリルグルコシドの設計、合成、生物学的評価
Design, synthesis and biological evaluation of 6-deoxy O-spiroketal C-arylglucosides as novel renal sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes.
PMID: 31325786 DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.07.032.
抄録
本研究では、糖尿病治療に有効な新規で強力かつ選択的なナトリウム依存性グルコースコトランスポーター2（SGLT2）阻害剤を創製することを目的として、SGLT2阻害剤の物理化学的特性と標的認識機構を調整するために、C-6水酸基を除去することにより、hSGLTのグルコース結合部位との結合を支配するSGLT2阻害剤の糖部位を修飾することに着目しました。また、特殊なO-スピロケタールC-アリールグルコシド足場を含むトホグリフロジンは、動物およびヒトにおいて良好な有効性とバイオアベイラビリティーを示した。そこで、本研究では、新規SGLT2阻害剤として6-デオキシO-スピロケタールC-アリールグルコシドを設計、合成、評価した。この新規化合物シリーズの構造活性関係（SAR）研究とインビトロおよびインビボの生物学的評価を総合的に行った結果、化合物39は高いインビトロhSGLT2阻害活性（IC=4.5nM）を有し、良好な薬物動態プロファイルを有し、C57BL/6JマウスおよびSprague-Dawleyラットにおいて市販薬であるトホグリフロジンよりも顕著な有効性を示した。
In this work, aiming at finding a novel, potent, and selective sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor with good pharmacokinetic profiles for the treatment of diabetes, we focus on modifying the sugar moiety of SGLT2 inhibitors, which dominates the binding with glucose binding site of hSGLT, via removing the C-6 hydroxy group to adjust the physicochemical properties and target-recognition manners of SGLT2 inhibitors. In addition, tofogliflozin containing a special O-spiroketal C-arylglucoside scaffold, displayed good efficacy and bioavailability both in animals and in humans. Therefore, a series of 6-deoxy O-spiroketal C-arylglucosides as novel SGLT2 inhibitors were designed, synthesized, and evaluated in this work. The structure-activity relationship (SAR) research on this novel series and a comprehensive in vitro and in vivo biological evaluation afforded compound 39 with high in vitro hSGLT2 inhibitory activity (IC = 4.5 nM), good pharmacokinetic profiles, and more remarkable efficacy in C57BL/6J mice and Sprague-Dawley rats than marketed drug tofogliflozin.
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