カリウム摂取の臨床的重要性とカリウム調節の分子機構

Clinical importance of potassium intake and molecular mechanism of potassium regulation.

• Naohiro Nomura
• Wakana Shoda
• Shinichi Uchida

抄録

序論:

カリウム（K）の摂取は血圧と本質的に関連しています。カリウム（K）の摂取量が多いと高血圧が減少し、それに伴い死亡率が低下します。一方、高カリウム血症は致死的な心臓不整脈を伴う突然死を引き起こし、死亡率の上昇にも関連している。腎の遠位凸状尿細管に発現する腎ナトリウム（Na）-塩化物（Cl）コトランスポーター（NCC）は、尿中のK排泄を調節する上で重要な分子である。Kの摂取はNCCの活性に影響を与え、これは塩分感受性高血圧症と関連している。K制限食はNCCを活性化し、K負荷はNCCを抑制する。細胞外K濃度（[K]）の低下による高分極化は、KおよびClの流出を増加させ、Cl感受性ウィズノーリジン（WNK）キナーゼおよびその下流分子（STE20/SPS1関連プロリン/アラニンリッチキナーゼ（SPAK）を含む）とNCCの活性化につながる。

INTRODUCTION: Potassium (K) intake is intrinsically linked to blood pressure. High-K intake decreases hypertension and associated lower mortality. On the other hand, hyperkalemia causes sudden death with fatal cardiac arrhythmia and is also related to higher mortality. Renal sodium (Na)-chloride (Cl) cotransporter (NCC), expressed in the distal convoluted tubule, is a key molecule in regulating urinary K excretion. K intake affects the activity of the NCC, which is related to salt-sensitive hypertension. A K-restrictive diet activates NCC, and K loading suppresses NCC. Hyperpolarization caused by decreased extracellular K concentration ([K]) increases K and Cl efflux, leading to the activation of Cl-sensitive with-no-lysine (WNK) kinases and their downstream molecules, including STE20/SPS1-related proline/alanine-rich kinase (SPAK) and NCC.

結果:

我々は、ClC-K2 Clチャネルとそのβサブユニットであるバルチンの役割をバルチン低型（Bsnd）マウスを用いて調べたところ、バルチン低型マウスでは低K負荷によるNCC活性化と塩分感受性高血圧は認められなかった。さらに、K負荷によるNCCの抑制は、タクロリムス（カルシニューリン[CaN]阻害薬）が高K誘導NCCの脱リン酸化と尿中K排泄を抑制するという別のメカニズムによって制御されていることを発見した。K負荷とタクロリムス投与はWNK4とSPAKの発現を変化させなかった。K]増加による脱分極はCaNを活性化し、NCCを脱リン酸化した。

RESULTS: We investigated the role of the ClC-K2 Cl channel and its β-subunit, barttin, using barttin hypomorphic (Bsnd) mice and found that these mice did not show low-K-induced NCC activation and salt-sensitive hypertension. Additionally, we discovered that the suppression of NCC by K loading was regulated by another mechanism, whereby tacrolimus (a calcineurin [CaN] inhibitor) inhibited high-K-induced NCC dephosphorylation and urinary K excretion. The K loading and the tacrolimus treatment did not alter the expression of WNK4 and SPAK. The depolarization induced by increased [K] activated CaN, which dephosphorylates NCC.

結論:

NCC の活性化と K 排泄を制御する 2 つの独立した分子機構が存在すると結論づけた。このレビューでは、K摂取の臨床的重要性をまとめ、低K状態と高K状態の間でNCCリン酸化がどのように異なる分子機構によって調節されるかを説明しています。

CONCLUSIONS: We concluded that there were two independent molecular mechanisms controlling NCC activation and K excretion. This review summarizes the clinical importance of K intake and explains how NCC phosphorylation is regulated by different molecular mechanisms between the low- and the high-K condition.