急性シミアン免疫不全ウイルス感染時の早期抗レトロウイルス開始後の腸管リンパ節と血液中の調節性T細胞とTh17細胞のバランスの動態の違い

Differential Dynamics of Regulatory T-Cell and Th17 Cell Balance in Mesenteric Lymph Nodes and Blood following Early Antiretroviral Initiation during Acute Simian Immunodeficiency Virus Infection.

• Alexis Yero
• Omar Farnos
• Henintsoa Rabezanahary
• Gina Racine
• Jérôme Estaquier
• Mohammad-Ali Jenabian

抄録

免疫抑制性調節性T細胞（Tregs）の頻度の増加は、腸管リンパ組織の線維化と機能不全と関連しており、これが慢性シミアン免疫不全ウイルス/ヒト免疫不全ウイルス（SIV/HIV）感染症における疾患の進行に寄与している。大腸と小腸を排出する腸間膜リンパ節（MLN）は、腸粘膜免疫の誘導と維持に重要な部位である。しかし、HIV感染者ではこれらの組織にアクセスできないため、MLNにおけるTregsの動態は十分に理解されていない。ここでは、SIVに感染したアカゲザル（RM）を対象に、抗レトロウイルス薬（ARV）を早期に開始した後の血中およびMLNにおけるTregsの動態を評価した。ARVの早期開始は、HLA-DR/CD39発現で評価されるようにT細胞の免疫活性化を減少させ、血中およびMLNの両方でメモリーCCR6 Th17細胞の枯渇を防いだ。未治療動物は、Tregs、CD39 Tregs、胸腺Tregs、およびCTLA4 PD1およびCTLA4 PD1 FoxP3 T細胞としてTregsと類似性を共有する新たなメモリーCD4集団の高い頻度を示した。早期のARV治療にもかかわらず、これらのTregサブセットの頻度はMLN内で変化せず、血液の正常化とは対照的に、MLN内ではTh17/Treg比が歪んだままであった。さらに、IDO-1、TGFβ1およびコラーゲン-1 mRNAの発現は、ARV治療を受けたRMのMLNでは変化していなかった。また、ARVの中断は、T細胞の免疫活性化やTh17/Treg比に影響を与えなかった。以上のことから、SIV感染後数日以内にARVを早期に開始することは、MLN内の様々なサブセットのTregsの頻度とホーミングを減少させることができず、その結果、組織の線維化、MLN機能の障害、およびHIVの持続性をもたらす可能性があることが示された。Tregsは、抗ウイルス特異的応答やエフェクターT細胞の増殖を阻害することで、SIV/HIV疾患の進行に寄与している。Tregsはまた、形質転換成長因子β1産生およびコラーゲン沈着を介して組織の線維化を引き起こし、これは微生物の転座および全般的な免疫活性化と関連している。ウイルス曝露時の早期ARV開始は、世界的に推奨されており、免疫機能の回復を改善し、ウイルスの持続性を減少させる結果となります。ここでは、アカゲザルの急性SIV感染モデルを用いて、粘膜CD4 T細胞の明らかな改善にもかかわらず、血液とは対照的に、早期ARV開始後もMLNのTreg頻度が上昇したままであることを初めて示しました。MLNで観察された特異的なTh17/Tregバランスは、ARVの抑制的治療中の粘膜線維化の維持に一部寄与している可能性があります。本研究の結果は、早期ARV開始後の腸管粘膜免疫動態をよりよく理解するためのものである。これらの知見は、Tregをベースとした治療法が、SIV/HIV感染時の腸粘膜損傷を減少させるための新たな免疫療法アプローチとなり得ることを示唆している。

Increased frequencies of immunosuppressive regulatory T cells (Tregs) are associated with gut lymphoid tissue fibrosis and dysfunction which, in turn, contribute to disease progression in chronic simian immunodeficiency virus/human immunodeficiency virus (SIV/HIV) infection. Mesenteric lymph nodes (MLNs), which drain the large and small intestine, are critical sites for the induction and maintenance of gut mucosal immunity. However, the dynamics of Tregs in MLNs are not well understood due to the lack of accessibility to these tissues in HIV-infected individuals. Here, the dynamics of Tregs in blood and MLNs were assessed in SIV-infected rhesus macaques (RMs) following early antiretroviral drug (ARV) initiation. Early ARV initiation reduced T-cell immune activation, as assessed by HLA-DR/CD39 expression, and prevented the depletion of memory CCR6 Th17 cells in both blood and MLNs. Untreated animals showed higher frequencies of Tregs, CD39 Tregs, thymic Tregs, and new memory CD4 populations sharing similarity with Tregs as CTLA4 PD1 and CTLA4 PD1 FoxP3 T cells. Despite early ARV treatment, the frequencies of these Treg subsets remained unchanged within the MLNs and, in contrast to blood normalization, the Th17/Treg ratio remained distorted in MLNs. Furthermore, our results highlighted that the expressions of IDO-1, TGFβ1 and collagen-1 mRNA remained unchanged in MLN of ARV-treated RMs. ARV interruption did not affect T-cell immune activation and Th17/Treg ratios in MLN. Altogether, our data demonstrated that early ARV initiation within the first few days of SIV infection is unable to reduce the frequencies and homing of various subsets of Tregs within the MLNs which, in turn, may result in tissue fibrosis, impairment in MLN function, and HIV persistence. Tregs contribute to SIV/HIV disease progression by inhibition of antiviral specific responses and effector T-cell proliferation. Tregs also cause tissue fibrosis via transforming growth factor β1 production and collagen deposition, which are associated with microbial translocation and generalized immune activation. Early ARV initiation upon viral exposure is recommended globally and results in improved immune function recovery and reduced viral persistence. Here, using an acute SIV infection model of rhesus macaques, we demonstrated for the first time that despite clear improvements in mucosal CD4 T cells, in contrast to blood, Treg frequencies in MLNs remained elevated following early ARV initiation. The particular Th17/Treg balance observed in MLNs can contribute, in part, to the maintenance of mucosal fibrosis during suppressive ARV treatment. Our results provide a better understanding of gut mucosal immune dynamics following early ARV initiation. These findings suggest that Treg-based treatments could serve as a novel immunotherapeutic approach to decrease gut mucosal damage during SIV/HIV infections.

Copyright © 2019 Yero et al.