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リドカインは生体膜の表面電荷をより正にし、血液脳関門培養モデルの透過性を変化させる
Lidocaine turns the surface charge of biological membranes more positive and changes the permeability of blood-brain barrier culture models.
PMID: 31301276 DOI: 10.1016/j.bbamem.2019.07.008.
抄録
血液脳関門（BBB）を形成している脳内皮細胞の表面電荷は、形質膜や糖衣に含まれるリン脂質により強い負電荷を帯びています。この負電荷はBBBの防御システムの重要な要素である。リドカインは、カチオン性で親油性の分子であり、麻酔作用と抗放湿作用を有し、脂質膜と相互作用することで作用を発揮する。リドカインは静脈内に投与されると血管内皮細胞に作用するが、脳内皮細胞への直接的な作用はまだ研究されていない。我々は、リドカインが生体膜の電荷と脳内皮細胞のバリア機能に及ぼす影響を測定することを目的とした。我々は、単純化された膜モデル、Halobacterium salinarumの紫膜を含むバクテリオロドプシン(bR)とBBBの培養モデルを使用した。その結果、リドカインは紫膜の負の表面電荷をより正にし、プロトンポンプbRの機能を回復させることがわかった。また、リドカインは脳内皮細胞のゼータ電位も同様に変化させた。10μMの治療的に関連する濃度での短期リドカイン処理は、主要なBBBバリア機能障害、細胞形態の実質的な変化、またはP-糖タンパク質の排出ポンプの阻害を引き起こさなかった。リドカイン処理は細胞層を横切るカチオン性親油性分子のフラックスを減少させたが、親水性の中性または負に帯電したマーカーの浸透には影響を及ぼさなかった。我々の観察は、リドカインが生体膜に及ぼす影響の生物物理学的背景を理解するのに役立ち、BBBレベルでのカチオン性薬物分子の相互作用に注目を集めることになる。
The surface charge of brain endothelial cells forming the blood-brain barrier (BBB) is highly negative due to phospholipids in the plasma membrane and the glycocalyx. This negative charge is an important element of the defense systems of the BBB. Lidocaine, a cationic and lipophilic molecule which has anaesthetic and antiarrhytmic properties, exerts its actions by interacting with lipid membranes. Lidocaine when administered intravenously acts on vascular endothelial cells, but its direct effect on brain endothelial cells has not yet been studied. Our aim was to measure the effect of lidocaine on the charge of biological membranes and the barrier function of brain endothelial cells. We used the simplified membrane model, the bacteriorhodopsin (bR) containing purple membrane of Halobacterium salinarum and culture models of the BBB. We found that lidocaine turns the negative surface charge of purple membrane more positive and restores the function of the proton pump bR. Lidocaine also changed the zeta potential of brain endothelial cells in the same way. Short-term lidocaine treatment at a 10 μM therapeutically relevant concentration did not cause major BBB barrier dysfunction, substantial change in cell morphology or P-glycoprotein efflux pump inhibition. Lidocaine treatment decreased the flux of a cationic lipophilic molecule across the cell layer, but had no effect on the penetration of hydrophilic neutral or negatively charged markers. Our observations help to understand the biophysical background of the effect of lidocaine on biological membranes and draws the attention to the interaction of cationic drug molecules at the level of the BBB.
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