毛細血管奇形-動静脈奇形患者におけるモザイク変異

mosaic mutations in patients with capillary malformation-arteriovenous malformation.

• Nicole Revencu
• Elodie Fastre
• Marie Ravoet
• Raphaël Helaers
• Pascal Brouillard
• Annouk Bisdorff-Bresson
• Clara W T Chung
• Marion Gerard
• Veronika Dvorakova
• Alan D Irvine
• Laurence M Boon
• Miikka Vikkula

抄録

背景:

毛細血管奇形-動静脈奇形は常染色体優性疾患であり、毛細血管奇形と速流性血管奇形のリスクの増加が特徴である。患者の約25％は、これら2つの遺伝子のどちらか一方に生殖細胞変異を持っていないようです。他の遺伝子が関与している可能性があるとしても、一部の患者は、より感度の低い技術では検出されなかった既知の遺伝子に変異を持っている可能性がある。我々は、モザイク変異が以前に陰性とされた症例のいくつかを説明できるのではないかという仮説を検証した。

BACKGROUND: Capillary malformation-arteriovenous malformation is an autosomal dominant disorder, characterised by capillary malformations and increased risk of fast-flow vascular malformations, caused by loss-of-function mutations in the or genes. Around 25% of the patients do not seem to carry a germline mutation in either one of these two genes. Even if other genes could be involved, some individuals may have mutations in the known genes that escaped detection by less sensitive techniques. We tested the hypothesis that mosaic mutations could explain some of previously negative cases.

方法:

4人の患者の末梢血リンパ球、唾液または血管奇形組織からDNAを抽出し、コーディング領域とエクソン/イントロン境界を標的カスタム遺伝子パネルシークエンシングで解析した。識別された変異を確認するために、第二のパネルおよび/またはサンガーシークエンシングを使用した。

METHODS: DNA was extracted from peripheral blood lymphocytes, saliva or vascular malformation tissues from four patients. and coding regions and exon/intron boundaries were analysed by targeted custom gene panel sequencing. A second panel and/or Sanger sequencing were used to confirm the identified mutations.

結果:

古典的な毛細血管奇形-動静脈奇形の表現型を持つ4人の指標患者において、対立遺伝子の頻度が3％から25％の範囲にある4つの異なるモザイク変異が同定された。3つの変異は既知であり、1つは新規変異であった。1人の患者では、体性セカンドヒットも同定された。指標症例の1例には3人の子供がいたことから、モザイク症は生殖細胞にも存在していたことが示された。

RESULTS: Four distinct mosaic mutations, with an allele frequency ranging from 3% to 25%, were identified in four index patients with classical capillary malformation-arteriovenous malformation phenotype. Three mutations were known, one was novel. In one patient, a somatic second hit was also identified. One index case had three affected children, illustrating that the mosaicism was also present in the germline.

結論:

本研究は、モザイク変異が毛細血管奇形-動静脈奇形の原因となりうることを示している。したがって、特に家族歴のない患者に対しては、高感度シーケンシング技術を診断ツールとして検討すべきである。低レベルのモザイク変異であっても、古典的な表現型を引き起こし、子孫のリスクを増加させる可能性がある。さらに、我々の研究は、この障害における血管病変の多焦点性を説明するためのセカンドヒットの病態生理学的メカニズムをさらに支持するものである。

CONCLUSION: This study shows that mosaic mutations can cause capillary malformation-arteriovenous malformation. Thus, highly sensitive sequencing techniques should be considered as diagnostic tools, especially for patients with no family history. Even low-level mosaicism can cause the classical phenotype and increased risk for offspring. In addition, our study further supports the second-hit pathophysiological mechanism to explain the multifocality of vascular lesions in this disorder.

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