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RvD1とFPR2の結合はRac1/NOX2経路を介して炎症を抑制する
RvD1binding with FPR2 attenuates inflammation via Rac1/NOX2 pathway after neonatal hypoxic-ischemic injury in rats.
PMID: 31247196 PMCID: PMC6708447. DOI: 10.1016/j.expneurol.2019.112982.
抄録
神経炎症は新生児低酸素虚血（HI）後の病態形成に重要な役割を果たしています。ホルミルペプチド受容体2（FPR2）のアゴニストであるレゾルビンD1（RvD1）は、多くの疾患において抗炎症作用を示すことが知られています。本研究の目的は、HI後の炎症を抑制することによるRvD1の防御的役割を探り、Ras関連C3ボツリヌス毒素基質1(Rac1)/ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドリン酸(NADPH)酸化酵素2(NOX2)経路のRvD1介在性防御への寄与を検討することであった。ラットの仔（１０日齢）を、ＨＩまたは偽手術を受けさせた。RvD1はHIの1時間後に腹腔内注射で投与した。RvD1投与前にFPR2小細胞干渉リボ核酸（siRNA）とRac1活性化CRISPRを投与し、そのメカニズムを明らかにした。FPR2のウエスタンブロットによる発現、RvD1のELISAによる発現をHI後6h、12h、24h、48h、72hの各時間帯に実施した。梗塞部位、短期神経障害、免疫蛍光染色、ウエスタンブロットはHI後24hに実施した。長期的な神経行動はHI後4週間で評価した。RvD1の内因性発現量は時間依存的に減少したが、FPR2の発現量はHI後24hでピークを迎え、HI後に増加した。FPR2はRvD1とともに活性化されることで、梗塞面積が減少し、短期的・長期的な神経障害が緩和された。また、RvD1はHI後の炎症を抑制したが、RvD1を投与することで、FPR2をsiRNAで阻害するか、Rac1をCRISPRで活性化することで、これらの効果は逆転した。以上の結果から、RvD1 は FPR2 を介して神経炎症を抑制し、Rac1/NOX2 シグナル伝達経路と相互作用して梗塞部位を減少させ、HI 後の神経障害を軽減することが明らかになった。RvD1はHI後の炎症を抑える治療法として期待されています。
Neuroinflammation plays a crucial role in the pathological development after neonatal hypoxia-ischemia (HI). Resolvin D1 (RvD1), an agonist of formyl peptide receptor 2 (FPR2), has been shown to exert anti-inflammatory effects in many diseases. The objective of this study was to explore the protective role of RvD1 through reducing inflammation after HI and to study the contribution of Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (Rac1)/nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase 2 (NOX2) pathways in RvD1-mediated protection. Rat pups (10-day old) were subjected to HI or sham surgery. RvD1 was administrated by intraperitoneal injection 1 h after HI. FPR2 small interfering ribonucleic acid (siRNA) and Rac1 activation CRISPR were administered prior to RvD1 treatment to elucidate the possible mechanisms. Time course expression of FPR2 by Western blot and RvD1 by ELISA were conducted at 6 h, 12 h, 24 h, 48 h and 72 h post HI. Infarction area, short-term neurological deficits, immunofluorescent staining and Western blot were conducted at 24 h post HI. Long-term neurological behaviors were evaluated at 4 weeks post HI. Endogenous expression levels of RvD1 decreased in time dependent manner while the expression of FPR2 increased after HI, peaking at 24 h post HI. Activation of FPR2, with RvD1, reduced percent infarction area, and alleviated short- and long-term neurological deficits. Administration of RvD1 attenuated inflammation after HI, while, either inhibition of FPR2 with siRNA or activation of Rac1 with CRISPR reversed those effects. Our results showed that RvD1 attenuated neuroinflammation through FPR2, which then interacted with Rac1/NOX2 signaling pathway, thereby reducing infarction area and alleviating neurological deficits after HI in neonatal rat pups. RvD1 may be a potential therapeutic approach to reduce inflammation after HI.
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