毛細血管奇形-動静脈奇形の日本人血統における新規RASA1変異

Novel RASA1 mutations in Japanese pedigrees with capillary malformation-arteriovenous malformation.

• Yosuke Moteki
• Hiroyuki Akagawa
• Yasunari Niimi
• Yoshikazu Okada
• Takakazu Kawamata

抄録

毛細血管奇形-動静脈奇形（CM-AVM、MIM#608354）は、多数の皮膚毛細血管奇形と動静脈奇形や瘻孔などの速流性血管異常を併発することを特徴とする稀な常染色体優性疾患である。欧米のCM-AVM患者の最初の原因遺伝子としてRASA1が同定されているにもかかわらず、この遺伝子変異を有する日本人患者の文献報告はない。本研究では、CM-AVMを発症した複数の日本人患者の血統を報告する。その結果、RASA1のヘテロ接合性突然変異が発見された。1つはフレームシフト変異であり、もう1つは異常なスプライシングを引き起こすスプライスサイト変異であり、ミニジーンアッセイで確認された。これらのプローブドの間には、他の一般的に障害されている遺伝子はなかった。日本人のCM-AVM患者でもRASA1は主要な原因遺伝子であったが、この疾患では明らかな遺伝子座の不均一性が知られていた。

Capillary malformation-arteriovenous malformation (CM-AVM, MIM#608354) is a rare autosomal dominant disorder characterized by multiple cutaneous capillary malformations co-occurring with fast-flow vascular anomalies, such as arteriovenous malformation or fistula. Despite the identification of RASA1 as the first causative gene in Western patients with CM-AVM, there have been no literature reports of Japanese patients with this gene mutation. We herein report two Japanese pedigrees harboring multiple affected members with CM-AVM. Whole-exome sequencing in the two probands identified novel heterozygous mutations in RASA1, which were co-segregated with the disease in each family and were not reported in large-scale sequencing databases. One was a frameshift mutation and the other a splice-site mutation causing aberrant splicing, confirmed by a minigene assay. There were no other genes commonly disrupted among these probands. RASA1 was a major causative gene even in Japanese patients with CM-AVM, although obvious locus heterogeneity was known for this disease.

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