CDX2導入によるヒトiPSC由来腸管上皮細胞単分子膜の作製

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Cell Mol Gastroenterol Hepatol.2019;8(3):513-526. S2352-345X(19)30082-7. doi: 10.1016/j.jcmgh.2019.06.004.Epub 2019-06-19.

CDX2導入によるヒトiPSC由来腸管上皮細胞単分子膜の作製

Generation of Human iPSC-Derived Intestinal Epithelial Cell Monolayers by CDX2 Transduction.

Kazuo Takayama
Ryosuke Negoro
Tomoki Yamashita
Kanae Kawai
Moe Ichikawa
Takanori Mori
Noriyuki Nakatsu
Kazuo Harada
Sumito Ito
Hiroshi Yamada
Yoshiyuki Yamaura
Kazumasa Hirata
Seiichi Ishida
Hiroyuki Mizuguchi

PMID: 31228606 PMCID: PMC6722387. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2019.06.004.

抄録

効果的で安全な経口投与薬を開発するためには、経口投与薬の腸管吸収率、腸管ファーストパス効果、薬物-薬物相互作用を予測することが重要です。しかし、経口投与薬の腸内薬物動態や薬物反応を包括的に予測するモデルは存在しない。本研究では、医薬品研究のためのヒト人工多能性幹細胞（iPS細胞）から、均質で機能的な腸管上皮細胞の作製を試みました。

BACKGROUND & AIMS: To develop an effective and safe orally administered drug, it is important to predict its intestinal absorption rate, intestinal first-pass effect, and drug-drug interactions of orally administered drugs. However, there is no existing model to comprehensively predict the intestinal pharmacokinetics and drug-response of orally administered drugs. In this study, we attempted to generate homogenous and functional intestinal epithelial cells from human induced pluripotent stem (iPS) cells for pharmaceutical research.

方法:

ヒトiPS細胞由来の腸管前駆細胞に尾部関連ホメオボックス転写因子2（CDX2）を導入することにより、ほぼ均一なVillin-およびzonula occludens-1（ZO1）陽性の腸管上皮細胞を作製した。

METHODS: We generated almost-homogenous Villin- and zonula occludens-1 (ZO1)-positive intestinal epithelial cells by caudal-related homeobox transcription factor 2 (CDX2) transduction into human iPS cell-derived intestinal progenitor cells.

結果:

ヒトiPS細胞由来の腸管上皮細胞単分子膜（iPS-IECM）における薬物吸収率は、ヒトにおける薬物吸収率と高い相関を示した（R=0.91）。また、ヒトiPS-IECMでは、小腸で支配的な薬物代謝酵素であるチトクロームP450（CYP）3A4の発現量は、ヒト小腸インビボでの発現量と類似していた。また、ヒトiPS-IECMにおける腸管利用率（腸壁通過率：Fg=0.73）は、ヒト大腸腺癌細胞株であるCaco-2細胞（Fg=0.99）と比較して、ヒト小腸インビボ（Fg=0.57）と類似していた。さらに、CYP3A4の誘導剤と阻害剤であるリファンピシンとブドウ果汁の存在下で、我々のヒトiPS-IECMを用いて、薬物-薬物相互作用と薬物-食品相互作用を観察することができました。

RESULTS: The drug absorption rates in human iPS cell-derived intestinal epithelial cell monolayers (iPS-IECM) were highly correlated with those in humans (R=0.91). The expression levels of cytochrome P450 (CYP) 3A4, a dominant drug-metabolizing enzyme in the small intestine, in human iPS-IECM were similar to those in human small intestine in vivo. In addition, intestinal availability in human iPS-IECM (the fraction passing the gut wall: Fg=0.73) was more similar to that in the human small intestine in vivo (Fg=0.57) than to that in Caco-2 cells (Fg=0.99), a human colorectal adenocarcinoma cell line. Moreover, the drug-drug interaction and drug-food interaction could be observed by using our human iPS-IECM in the presence of an inducer and inhibitor of CYP3A4, i.e., rifampicin and grape fruit juice, respectively.

結論:

これらの結果を総合して、経口投与薬の様々な腸内薬物動態や薬物反応試験に応用可能なヒトiPS-IECMの作製に成功しました。

CONCLUSION: Taking these results together, we succeeded in generating the human iPS-IECM that can be applied to various intestinal pharmacokinetics and drug-response tests of orally administered drugs.