SKP2およびOTUD1は、YAPの核内局在化および活性を促進するYAPの非保護的ユビキチン化を支配している

SKP2 and OTUD1 govern non-proteolytic ubiquitination of YAP that promotes YAP nuclear localization and activity.

• Fan Yao
• Zhenna Xiao
• Yutong Sun
• Li Ma

抄録

ＡＫＴ-ｍＴＯＲおよびヒッポ-ＹＡＰ経路のような臓器サイズを制御するシグナル伝達経路の制御不全は、しばしば腫瘍形成および転移を導く。ヒッポ経路エフェクターYAPは、ヒト腫瘍において過剰発現または活性化された転写共活性化因子である。蓄積された証拠により、様々なタイプの癌においてYAPが腫瘍の開始および/または進行を促進することが実証されています。YAPは、細胞の核と細胞質の間をシャトルしています。核内では、YAPはSMAD、p73、RUNX、TEAドメイン（TEAD）ファミリーなどの転写因子と結合し、遺伝子の転写を活性化する。YAPの核内局在化は、ヒッポリン酸化カスケードとYAPの細胞質結合パートナーによって阻害され得る。さらに、YAPはSCF複合体によってユビキチン化され、プロテアソームによって分解されることが以前に示されています。最近、私たちは、YAPの非プロテアソーム的、K63-linkedポリユビキチン化がYAPの核局在化、転写活性、および成長促進機能を促進するという新しいメカニズムを発見しました(Yao . Nat Commun 9:2269)。さらに、K63-linkedユビキチン化に関与するユビキチンE3リガーゼとヒトデユビキチナーゼ(DUB)ライブラリーをスクリーニングすることにより、YAPタンパク質レベルを変化させることなく、この非保護的ユビキチン化を制御するE3リガーゼとして、SCF複合体とOTUD1をそれぞれ同定した。興味深いことに、このユビキチン化を介したYAPの制御は、ヒッポ経路を介したYAPのリン酸化とは独立している。

Dysregulation of signaling pathways that control organ size, such as the AKT-mTOR and Hippo-YAP pathways, often leads to tumorigenesis and metastasis. The Hippo pathway effector YAP is a transcriptional co-activator overexpressed or activated in human tumors. Accumulating evidence has demonstrated that YAP promotes tumor initiation and/or progression in various types of cancer. YAP shuttles between the nucleus and the cytoplasm of the cell. When in the nucleus, YAP binds to transcription factors, such as SMAD, p73, RUNX, and the TEA domain (TEAD) family members, to activate gene transcription. The nuclear localization of YAP can be inhibited by the Hippo phosphorylation cascade and the cytoplasmic binding partners of YAP. In addition, YAP has previously been shown to be ubiquitinated by the SCF complex and degraded by the proteasome. Recently, we discovered a novel mechanism by which non-proteolytic, K63-linked polyubiquitination of YAP promotes its nuclear localization, transcriptional activity, and growth-promoting function (Yao . Nat Commun 9:2269). Moreover, by screening ubiquitin E3 ligases implicated in K63-linked ubiquitination and a human deubiquitinase (DUB) library, we identified the SCF complex and OTUD1, respectively, as the E3 ligase and the DUB that regulate this non-proteolytic ubiquitination without altering YAP protein level. Interestingly, this ubiquitination-mediated regulation of YAP is independent of Hippo pathway-mediated phosphorylation of YAP.