HnRNP-Fは、Snail1 mRNAの3'UTRとの結合による安定化を仲介することで、膀胱癌におけるEMTを制御している

HnRNP-F regulates EMT in bladder cancer by mediating the stabilization of Snail1 mRNA by binding to its 3' UTR.

• Fei Li
• Hongfan Zhao
• Mingqiang Su
• Weiwei Xie
• Yunze Fang
• Yuejun Du
• Zhe Yu
• Lina Hou
• Wanlong Tan

抄録

背景:

異種核リボヌクレオタンパクF（hnRNP-F）は複数の癌に関与しており、腫瘍形成に関与していることが示唆されているが、膀胱癌（BC）におけるhnRNP-Fの潜在的な発癌性の役割とそのメカニズムはまだ十分に理解されていない。

BACKGROUND: Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein F (hnRNP-F) has been implicated in multiple cancers, suggesting its role in tumourigenesis, but the potential oncogenic role and mechanism of hnRNP-F in bladder cancer (BC) remain incompletely understood.

方法:

HnRNP-Fはプロテオミクス法により同定された。103人のBC患者を対象に、hnRNP-F発現と予後との相関を分析した。次に、in vitro法とin vivo法を用いて、BCの腫瘍形成におけるhnRNP-Fの挙動を明らかにした。さらに、hnRNP-FとSnail1 mRNAの相互作用をRNA免疫沈降法（RIP）で調べ、Snail1 mRNAの安定性をアクチノマイシンDで処理した後に測定した。

METHODS: HnRNP-F was identified by proteomic methods. A correlation of hnRNP-F expression with prognosis was analysed in 103 BC patients. Then, we applied in vitro and in vivo methods to reveal the behaviours of hnRNP-F in BC tumourigenesis. Furthermore, the interaction between hnRNP-F and Snail1 mRNA was examined by RNA immunoprecipitation (RIP), and Snail1 mRNA stability was measured after treatment with actinomycin D. Finally, the binding domain between hnRNP-F and Snail1 mRNA was verified by constructing Snail1 mRNA truncations and mutants.

発見:

HnRNP-FはBC組織で有意に発現が亢進しており、その発現亢進はBC患者の予後不良と関連している。HnRNP-F は BC における腫瘍の増殖、上皮間葉転換（EMT）および転移を誘導するために必要である。Snail1発現の変化は、hnRNP-Fをサイレンシングまたはエンハンスした場合、mRNAおよびタンパク質レベルでhnRNP-Fと正の相関が見られた。hnRNP-Fの過剰発現により、Snail1 mRNAの安定性が上昇した。RNAチップ解析の結果、hnRNP-FはSnail1 mRNAと結合することが明らかになり、さらにhnRNP-FがSnail1 mRNAの3'非翻訳領域（3'UTR）に直接結合し、その安定性を高めることが明らかになった。

FINDING: HnRNP-F is significantly upregulated in BC tissue, and its increased expression is associated with a poor prognosis in BC patients. HnRNP-F is necessary for tumour growth, inducing epithelial-mesenchymal transition (EMT) and metastasis in BC. The changes in Snail1 expression were positively correlated with hnRNP-F at both the mRNA and protein levels when hnRNP-F was silenced or enhanced, suggesting that Snail1 is likely a downstream target of hnRNP-F that mediates its effects on enhancing invasion, metastasis and EMT in BC. The overexpression of hnRNP-F caused an increase in the stability of Snail1 mRNA. Our RNA chip analysis revealed that hnRNP-F could combine with Snail1 mRNA, and we further demonstrated that hnRNP-F could directly bind to the 3' untranslated region (3' UTR) of Snail1 mRNA to enhance its stability.

インタープリテーション:

本研究では、hnRNP-FがSnail1の3'UTRに結合することで、Snail1の安定化を仲介し、EMTを制御していることを明らかにした。

INTERPRETATION: Our findings suggest that hnRNP-F mediates the stabilization of Snail1 mRNA by binding to its 3' UTR, subsequently regulating EMT.

Copyright © 2019. Published by Elsevier B.V.