二重移植モデルにおける初期キセノワスレット移植におけるヒトCD46の役割

The role of human CD46 in early xenoislet engraftment in a dual transplant model.

• Kannan P Samy
• Qimeng Gao
• Robert Patrick Davis
• Mingqing Song
• Zachary W Fitch
• Michael S Mulvihill
• Andrea L MacDonald
• Frank V Leopardi
• Tam How
• Kyha D Williams
• Gayathri R Devi
• Bradley H Collins
• Xunrong Luo
• Allan D Kirk

抄録

背景:

膜補体タンパク質CD46は、C3bとC4bの開裂を促進することで補体カスケードを減衰させる。固形臓器異種移植では、CD46を発現する臓器は超急性拒絶反応に抵抗することが示されている。しかし、膵島異種移植におけるヒトCD46発現の増分的価値はまだ十分に定義されていない。

BACKGROUND: Membrane cofactor protein CD46 attenuates the complement cascade by facilitating cleavage of C3b and C4b. In solid organ xenotransplantation, organs expressing CD46 have been shown to resist hyperacute rejection. However, the incremental value of human CD46 expression for islet xenotransplantation remains poorly defined.

方法:

本研究では、Galノックアウト（GKO）とhCD46トランスジェニック（GKO/CD46）の二重移植モデルを用いて、新生児初期のブタの膵島移植におけるCD46の役割を明らかにすることを試みた。7頭のアカゲザルに二重移植を行い、1時間後（n=4）または24時間後（n=3）に犠牲にした。両ヘミレバーを回収し、免疫組織化学のために固定した（CD46、インスリン、好中球エラスターゼ、血小板、IgM、IgG、C3d、C4d、CD68、カスパーゼ3）。定量的免疫組織化学分析は、Aperio Imagescopeを用いて行った。

METHODS: This study attempted to delineate the role of CD46 in early neonatal porcine islet engraftment by comparing Gal-knocked out (GKO) and hCD46-transgenic (GKO/CD46) islets in a dual transplant model. Seven rhesus macaques underwent dual transplant and were sacrificed at 1 hour (n = 4) or 24 hours (n = 3). Both hemilivers were recovered and fixed for immunohistochemistry (CD46, insulin, neutrophil elastase, platelet, IgM, IgG, C3d, C4d, CD68, Caspase 3). Quantitative immunohistochemical analysis was performed using the Aperio Imagescope.

結果:

異種移植片を静脈内注入してから1時間以内では、血小板、抗体、補体の沈着の点で2種類の膵島の間に違いは観察されなかった。細胞浸潤および膵島アポトーシス活性も1時間後には同様であった。24時間後、GKO/CD46小島はGKO小島と比較して、血小板沈着（P=0.01）および好中球浸潤（P=0.01）が有意に少なかった。一方、C3d（P=0.38）とC4d（P=0.45）の沈着は両遺伝子型間で同等であった。

RESULTS: Within 1 hour of intraportal infusion of xenografts, no differences were observed between the two types of islets in terms of platelet, antibody, or complement deposition. Cellular infiltration and islet apoptotic activity were also similar at 1 hour. At 24 hours, GKO/CD46 islets demonstrated significantly less platelet deposition (P = 0.01) and neutrophil infiltration (P = 0.01) compared to GKO islets. In contrast, C3d (P = 0.38) and C4d (P = 0.45) deposition was equal between the two genotypes.

結論:

我々の所見は、NPI上でhCD46を発現させることにより、in vivoでは小島内輸液後の即時血液媒介性炎症反応（IBMIR）に関連する初期の血栓性炎症性イベントを減少させることで、生存率の増加につながる可能性があることを示唆している。

CONCLUSIONS: Our findings suggest that expression of hCD46 on NPIs potentially provides a measurable incremental survival advantage in vivo by reducing early thrombo-inflammatory events associated with instant blood-mediated inflammatory reaction (IBMIR) following intraportal islet infusion.

© 2019 John Wiley & Sons A/S. Published by John Wiley & Sons Ltd.