ベルバスコシドのCYP酵素に対する体外代謝と阻害作用の検討

In Vitro Human Metabolism and Inhibition Potency of Verbascoside for CYP Enzymes.

• Anna-Mari Reid
• Risto Juvonen
• Pasi Huuskonen
• Marko Lehtonen
• Markku Pasanen
• Namrita Lall

抄録

Verbascosideは、ウツボカズラ科をはじめとする多くの薬用植物に含まれています。本研究では、結核治療のアジュバントとしての可能性を検討した。本研究では、結核治療におけるアジュバントとしての可能性を検討した。本研究では、ヒト肝ミクロソームおよびサイトゾルのインキュベーションにおけるin vitro代謝、ならびに結核治療薬中のベルバスクシドの存在と量について報告した。 さらに、ヒト肝CYP酵素に対する阻害作用、抗酸化作用および細胞毒性についても検討した。その結果、加水分解およびチトクロムP450（CYP）酸化インキュベーションでは代謝物は得られなかった。しかし、S-アデノシルメチオニンインキュベーションでは、5種類の異なるメチル化コンジュゲートのバーバスクシドが、3'-ホスホアデノシン5'-ホスホ硫酸塩（PAPS）インキュベーションでは、3種類の異なる硫酸塩コンジュゲートが、ヒト肝臓サンプルで発見された。また、グルクロニド代謝物は、組換えヒトウリジン5'-ジホスホ-グルクロン酸転移酵素（UGT）1A7、UGT1A8およびUGT1A10とインキュベートした後、非常に低レベルであった。また、CYP1A2およびCYP1B1に対しては、それぞれ83μMおよび86μMの弱い阻害力を示した。また、強力な抗酸化力と低い細胞毒性が観察された。これらのデータから、ベルバスクシドは臨床的に関連するCYPを介した相互作用の可能性はないが、有効な生物学的活性を有していることが示唆された。これらの結果から、ベルバソシドは臨床的にはCYPを介する相互作用の可能性はないが、有効な生物学的活性を有しており、結核治療におけるアジュバントとして、さらなる薬剤開発のリード化合物となる可能性があると考えられる。

Verbascoside is found in many medicinal plant families such as Verbenaceae. Important biological activities have been ascribed to verbascoside. Investigated in this study is the potential of verbascoside as an adjuvant during tuberculosis treatment. The present study reports on the in vitro metabolism in human hepatic microsomes and cytosol incubations as well as the presence and quantity of verbascoside within . Additionally, studied are the inhibitory properties on human hepatic CYP enzymes together with antioxidant and cytotoxic properties. The results yielded no metabolites in the hydrolysis or cytochrome P450 (CYP) oxidation incubations. However, five different methylated conjugates of verbascoside could be found in S-adenosylmethionine incubation, three different sulphate conjugates with 3'-phosphoadenosine 5'-phosphosulfate (PAPS) incubation with human liver samples, and very low levels of glucuronide metabolites after incubation with recombinant human uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase (UGT) 1A7, UGT1A8, and UGT1A10. Additionally, verbascoside showed weak inhibitory potency against CYP1A2 and CYP1B1 with IC values of 83 µM and 86 µM, respectively. Potent antioxidant and low cytotoxic potential were observed. Based on these data, verbascoside does not possess any clinically relevant CYP-mediated interaction potential, but it has effective biological activity. Therefore, verbascoside could be considered as a lead compound for further drug development and as an adjuvant during tuberculosis treatment.