メチルグリオキサールは未分化甲状腺癌の腫瘍促進因子として作用する

Methylglyoxal Acts as a Tumor-Promoting Factor in Anaplastic Thyroid Cancer.

• Cinzia Antognelli
• Sonia Moretti
• Roberta Frosini
• Efisio Puxeddu
• Angelo Sidoni
• Vincenzo N Talesa

抄録

メチルグリオキサール（MG）は、高度な糖化最終生成物（AGEs）の強力な誘導剤である。メチルグリオキサールは、長い間、抗がん剤としての価値があると考えられてきましたが、現在では、一部の悪性腫瘍における原虫化剤として再評価されています。退形成性甲状腺癌（ATC）は非常に侵攻性が高く致死性の高い癌であり、従来の治療法では効果がないことが判明しています。未分化性甲状腺癌の治療は、その分子機構の解明が不十分であることが原因となっています。ATCの攻撃性におけるMGの役割を理解するために、我々は免疫組織化学を用いて、ATCと緩徐に進行する甲状腺乳頭癌（PTC）におけるMG蛋白質付加体のレベルを調べた。その結果、ATCではPTCと比較してMGアダクトが高レベルで検出されたことから、ATCではMGが介在するジカルボニルストレスが原生生物の役割を果たしていることが示唆された。その結果、ATC細胞におけるMGアダクトの蓄積は、間葉系の表現型や遊走・浸潤の増加と関連していたが、MGのスカベンジャーであるアミノグアニジン（AG）や、MGの主要代謝酵素であるグリオキサラーゼ1（Glo1）の活性化剤であるレスベラトロールによってその両方が抑制された。本研究は、AGEs を介して MG が ATC の腫瘍促進因子として作用することを初めて明らかにしたものであり、MG のスカベンジャーや Glo1 活性化剤が ATC の治療戦略として有用であることを示唆しています。

Methylglyoxal (MG) is a potent inducer of advanced glycation end products (AGEs). MG, long considered a highly cytotoxic molecule with potential anticancer value, is now being re-evaluated to a protumorigenic agent in some malignancies. Anaplastic thyroid cancer (ATC) is an extremely aggressive and highly lethal cancer for which conventional therapies have proved ineffective. Successful therapeutic intervention in ATC is undermined by our poor understanding of its molecular etiology. In the attempt to understand the role of MG in ATC aggressiveness, we used immunohistochemistry to examine the level of MG protein adducts in ATC and slow-growing papillary thyroid cancer (PTC). We detected a high level of MG adducts in ATC compared to PTC ones, suggesting a protumor role for MG-mediated dicarbonyl stress in ATC. Accordingly, MG adduct accumulation in ATC cells in vitro was associated with a marked mesenchymal phenotype and increased migration/invasion, which were both reversed by aminoguanidine (AG)-a scavenger of MG-and resveratrol-an activator of Glyoxalase 1 (Glo1), the key metabolizing enzyme of MG. Our study represents the first demonstration that MG, via AGEs, acts as a tumor-promoting factor in ATC and suggests that MG scavengers and/or Glo1 activators merit investigations as potential therapeutic strategies for this malignancy.