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腎変性とCD161a免疫アブレーションでコリン作動性高血圧と腎ナトリウム貯留が予防される
Renal denervation and CD161a immune ablation prevent cholinergic hypertension and renal sodium retention.
PMID: 31172810 PMCID: PMC6766722. DOI: 10.1152/ajpheart.00234.2019.
抄録
コリン作動性受容体の活性化は、高血圧の早期発症と腎髄質への炎症性CD161a/CD68 M1マクロファージの浸潤をもたらす。腎炎症は、腎ナトリウム貯留と高血圧の発症に関与しています。腎変性は腎炎症を減少させることが知られている。本研究の目的は、コリン性高血圧と腎ナトリウム保持におけるCD161a/CD68マクロファージと腎交感神経の役割を明らかにすることであった。若年高血圧自然発症ラット（SHR）を対象に、両側の腎神経変性（RND）とCD161a免疫細胞の免疫アブレーションを行い、その後、生理食塩水またはニコチン（15mg-kg/日）のいずれかを2週間かけて注入した。免疫アブレーションは、ラットCD161aを標的とした非共役アジドフリー抗体の注入により行った。血圧は尾部カフプレチスモグラフィーでモニターした。注入終了時に組織を採取した。ニコチンは早発性高血圧、塩化ナトリウム-カリウムコトランスポーター（NKCC2）の腎発現、腎ナトリウム滞留の増加、およびCD161a/CD68マクロファージの腎髄質への浸潤を誘導した。これらの効果はすべて、RNDとCD161a免疫細胞のアブレーションによって消失した。ニコチンによるCD161a免疫細胞のコリン作動性活性化は、SHRにおける高血圧の早期発症につながる。CD161aマクロファージの腎髄質への走化性に対する腎交感神経の影響、NKCC2の腎発現の増加、および腎ナトリウム保持はコリン作動性高血圧に寄与する。CD161a免疫細胞は、この降圧性ニコチン介在性炎症反応に必要かつ不可欠である。本研究は、高血圧の発症におけるアドレナリン系、コリン作動系、および腎系の間の新しい統合的な生理学的相互作用を記述した初めての研究であり、本態性高血圧の遺伝モデルにおけるそれぞれの役割に関するデータを記述している。注目すべき知見には、CD161a免疫細胞の免疫切除に成功するとニコチンを介した高血圧が予防されることや、これらの細胞が腎髄質におけるナトリウム-カリウム-塩化物コトランスポーター（NKCC2）の過剰発現と腎ナトリウム保持に必要な役割を果たしていることなどがある。これらの細胞の腎浸潤は、腎アドレナリン性神経の存在に依存していることが示された。これらのデータは、高血圧治療のための治療の可能性を秘めているだけでなく、炎症を介した腎ナトリウムトランスポーターの発現に関与するメカニズムのさらなる研究への扉を開くものである。これらの知見を総合すると、免疫療法、腎変性、そしておそらく本態性高血圧の発症と維持に潜在的な役割を持つ他の新しい分子標的が示唆される。
Cholinergic receptor activation leads to premature development of hypertension and infiltration of proinflammatory CD161a/CD68 M1 macrophages into the renal medulla. Renal inflammation is implicated in renal sodium retention and the development of hypertension. Renal denervation is known to decrease renal inflammation. The objective of this study was to determine the role of CD161a/CD68 macrophages and renal sympathetic nerves in cholinergic-hypertension and renal sodium retention. Bilateral renal nerve denervation (RND) and immune ablation of CD161a immune cells were performed in young prehypertensive spontaneously hypertensive rat (SHR) followed by infusion of either saline or nicotine (15 mg·kg·day) for 2 wk. Immune ablation was conducted by injection of unconjugated azide-free antibody targeting rat CD161a. Blood pressure was monitored by tail cuff plethysmography. Tissues were harvested at the end of infusion. Nicotine induced premature hypertension, renal expression of the sodium-potassium chloride cotransporter (NKCC2), increases in renal sodium retention, and infiltration of CD161a/CD68 macrophages into the renal medulla. All of these effects were abrogated by RND and ablation of CD161a immune cells. Cholinergic activation of CD161a immune cells with nicotine leads to the premature development of hypertension in SHR. The effects of renal sympathetic nerves on chemotaxis of CD161a macrophages to the renal medulla, increased renal expression of NKCC2, and renal sodium retention contribute to cholinergic hypertension. The CD161a immune cells are necessary and essential for this prohypertensive nicotine-mediated inflammatory response. This is the first study that describes a novel integrative physiological interaction between the adrenergic, cholinergic, and renal systems in the development of hypertension, describing data for the role of each in a genetic model of essential hypertension. Noteworthy findings include the prevention of nicotine-mediated hypertension following successful immune ablation of CD161a immune cells and the necessary role these cells play in the overexpression of the sodium-potassium-chloride cotransporter (NKCC2) in the renal medulla and renal sodium retention. Renal infiltration of these cells is demonstrated to be dependent on the presence of renal adrenergic innervation. These data offer a fertile ground of therapeutic potential for the treatment of hypertension as well as open the door for further investigation into the mechanism involved in inflammation-mediated renal sodium transporter expression. Taken together, these findings suggest immune therapy, renal denervation, and, possibly, other new molecular targets as having a potential role in the development and maintenance of essential hypertension.