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MYC駆動型リンパ腫治療のための合成ロカグラートによる翻訳開始の標的化
Targeting translation initiation by synthetic rocaglates for treating MYC-driven lymphomas.
PMID: 31171817 PMCID: PMC6895415. DOI: 10.1038/s41375-019-0503-z.
抄録
MYC駆動型リンパ腫、特にMYCおよびBCL2異常を併発するリンパ腫は、急速な病勢進行、標準化学療法への抵抗性、および難治性疾患のリスクが高いことから、現在、臨床現場での課題となっている。MYCは、腫瘍細胞の急速な増殖をサポートするために、過剰に活性化されたタンパク質合成とアップレギュレーションされた転写を調整することにより、中心的な役割を果たしています。翻訳開始阻害剤ロカグラートは、MYC発現と腫瘍細胞の生存率を効率的に阻害することから、MYC駆動型リンパ腫において最も強力な薬剤として同定されている。我々は、このクラスの化合物が、翻訳を直接阻害する標的mRNA-eIF4A相互作用を安定化することにより、eIF4Aの豊富さを克服できることを発見した。プロテオームワイドな定量化により、MYCに加えて、NEK2、MCL1、AURKA、PLK1、および一般的に治療不可能と考えられているいくつかの転写因子を含む、B細胞リンパ腫において重要な複数のオンコプロテインを選択的に抑制することが示された。最後に、最も有望な合成ロカグラートである(-)-SDS-1-021は、単剤で高い活性を示し、BCL2阻害剤ABT199との相乗効果により、in vitroおよび患者由来の異種移植マウスモデルにおいて、原発性リンパ腫細胞の腫瘍増殖および生存を阻害することが確認されました。以上の結果から、MYC駆動型リンパ腫におけるオンコプロテイン合成を標的としたロカグラートの使用戦略を支持するものである。
MYC-driven lymphomas, especially those with concurrent MYC and BCL2 dysregulation, are currently a challenge in clinical practice due to rapid disease progression, resistance to standard chemotherapy, and high risk of refractory disease. MYC plays a central role by coordinating hyperactive protein synthesis with upregulated transcription in order to support rapid proliferation of tumor cells. Translation initiation inhibitor rocaglates have been identified as the most potent drugs in MYC-driven lymphomas as they efficiently inhibit MYC expression and tumor cell viability. We found that this class of compounds can overcome eIF4A abundance by stabilizing target mRNA-eIF4A interaction that directly prevents translation. Proteome-wide quantification demonstrated selective repression of multiple critical oncoproteins in addition to MYC in B-cell lymphoma including NEK2, MCL1, AURKA, PLK1, and several transcription factors that are generally considered undruggable. Finally, (-)-SDS-1-021, the most promising synthetic rocaglate, was confirmed to be highly potent as a single agent, and displayed significant synergy with the BCL2 inhibitor ABT199 in inhibiting tumor growth and survival in primary lymphoma cells in vitro and in patient-derived xenograft mouse models. Overall, our findings support the strategy of using rocaglates to target oncoprotein synthesis in MYC-driven lymphomas.