組換えTreponema pallidumタンパク質Tp47は、内皮細胞におけるマトリックスメタロプロテアーゼ/組織阻害剤のメタロプロテアーゼバランスを調節することにより、血管新生を誘導する

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J Eur Acad Dermatol Venereol.2019 Oct;33(10):1958-1970. doi: 10.1111/jdv.15725.Epub 2019-07-10.

組換えTreponema pallidumタンパク質Tp47は、内皮細胞におけるマトリックスメタロプロテアーゼ/組織阻害剤のメタロプロテアーゼバランスを調節することにより、血管新生を誘導する

Recombinant Treponema pallidum protein Tp47 induces angiogenesis by modulating the matrix metalloproteinase/tissue inhibitor of metalloproteinase balance in endothelial cells.

Z-X Gao
X Luo
L-L Liu
L-R Lin
M-L Tong
T-C Yang

PMID: 31166625 DOI: 10.1111/jdv.15725.

抄録

背景:

梅毒の発症において血管新生は明らかな病理学的症状であるが、Treponema pallidum抗原に対する反応によって誘導される血管新生の基礎的なメカニズムについてはほとんど知られていない。

BACKGROUND: Although angiogenesis is an obvious pathological manifestation in the pathogenesis of syphilis, little is known about the underlying mechanisms of angiogenesis induced by reactions to Treponema pallidum antigens.

目的:

本研究では、組換えT.pallidum Tp47が内皮細胞における血管新生を促進する役割とそのメカニズムを明らかにすることを目的とした。

OBJECTIVE: In this study, we sought to determine the role of recombinant T. pallidum Tp47 in promoting angiogenesis in endothelial cells and the related mechanism.

方法:

ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）における組換えT.pallidum Tp47の血管新生促進活性を評価し、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）/組織内メタロプロテアーゼ阻害剤（TIMP）のバランスと、この過程におけるAkt/mTOR/S6経路の関与のメカニズムを検討した。

METHODS: Evaluation of the pro-angiogenic activity of recombinant T. pallidum Tp47 in human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) was assessed, and the balance of matrix metalloproteinase (MMP)/tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP) and the mechanisms underlying the involvement of Akt/mTOR/S6 pathways in this process were explored.

結果:

Tp47 による刺激を受けると、HUVEC は明らかな増殖、遊走、チューブ形成を示した。さらに、ゼブラフィッシュ胚モデルを用いて、Tp47による血管新生の明らかな促進が観察された。血管新生時には、MMP-1 と MMP-10 のレベルが有意に上昇したが、TIMP-1 と TIMP-2 のレベルは変化しなかった。また、siRNAMMP-1とsiRNAMMP-10をトランスフェクションすると、遊走とチューブ形成が有意に抑制された。Akt/mTOR/S6シグナリングがMMP-1およびMMP-10発現のアップレギュレーションに関与していることが明らかになり、これらの経路のステップを逐次遮断することで、Tp47誘導血管新生を効果的に抑制することができた。

RESULTS: Under stimulation by Tp47, HUVECs exhibited obvious proliferation, migration and tube formation. In addition, the apparent promotion of angiogenesis by Tp47 was observed using a zebrafish embryo model. During angiogenesis, the levels of MMP-1 and MMP-10 were significantly elevated, whereas those of TIMP-1 and TIMP-2 did not change. In addition, after transfection with siRNAMMP-1 and siRNAMMP-10, migration and tube formation were significantly inhibited. Akt/mTOR/S6 signalling was found to be involved in upregulating MMP-1 and MMP-10 expression, and the sequential blockade of steps in the pathways effectively prevented Tp47-induced angiogenesis.

結論:

その結果、Tp47が血管新生を促進するメカニズム、すなわち、MMP-1とMMP-10の発現をアップレギュレートし、Akt/mTOR/S6経路を介してMMP/TIMPのバランスを崩すことが明らかになりました。これらの知見は、梅毒の病態生理の理解に貢献するものである。

CONCLUSION: The results reveal the underlying mechanism of angiogenesis promoted by Tp47, namely, upregulating MMP-1 and MMP-10 expression to disrupt the MMP/TIMP balance through the Akt/mTOR/S6 pathway. These findings contribute to our understanding of the pathophysiology of syphilis.