DEAD-box RNAヘリカーゼDed1はTORC1阻害に対する翻訳応答に関与している

The DEAD-box RNA helicase Ded1 has a role in the translational response to TORC1 inhibition.

• Peyman P Aryanpur
• David M Renner
• Emily Rodela
• Telsa M Mittelmeier
• Aaron Byrd
• Timothy A Bolger

抄録

Ded1は、翻訳開始に必須の役割を持つDEAD-box RNAヘリカーゼである。真核生物の翻訳開始因子4F(eIF4F)複合体に結合し、48S前開始複合体の構築とmRNAの5'未翻訳領域の開始部位走査を促進します。Ded1の細胞機能に関する先行研究の多くは、栄養豊富な成長期の定常状態で行われてきた。本研究では、Target of rapamycin (TOR)C1阻害時の翻訳応答におけるDed1の役割を調べ、翻訳抑制因子としてのDed1の新規な機能を明らかにした。その結果、Ded1のC末端変異体は、ラパマイシンを用いたTORC1阻害後、翻訳を抑制する機能を欠損していることを明らかにした。さらに、TORC1阻害後、eIF4G1は通常、翻訳複合体から解離して分解されるが、この過程は変異体細胞では減衰することを明らかにした。この翻訳反応におけるDed1の機能要件をマッピングすると、Ded1の酵素活性とeIF4G1との相互作用が必要とされ、一方でホモオリゴマー化は不要である可能性があることが示された。我々の結果は、Ded1が翻訳を停止させ、翻訳前開始複合体からeIF4G1を特異的に除去することで、eIF4G1が翻訳mRNAプールから除去され、両方のタンパク質の共役分解が起こるというモデルと一致している。オルソログ間で共通する特徴は、この役割が保存されていることを示唆しており、発がんなどの病態に関与している可能性を示唆している。

Ded1 is a DEAD-box RNA helicase with essential roles in translation initiation. It binds to the eukaryotic initiation factor 4F (eIF4F) complex and promotes 48S preinitiation complex assembly and start-site scanning of 5' untranslated regions of mRNAs. Most prior studies of Ded1 cellular function were conducted in steady-state conditions during nutrient-rich growth. In this work, however, we examine its role in the translational response during target of rapamycin (TOR)C1 inhibition and identify a novel function of Ded1 as a translation repressor. We show that C-terminal mutants of are defective in down-regulating translation following TORC1 inhibition using rapamycin. Furthermore, following TORC1 inhibition, eIF4G1 normally dissociates from translation complexes and is degraded, and this process is attenuated in mutant cells. Mapping of the functional requirements for Ded1 in this translational response indicates that Ded1 enzymatic activity and interaction with eIF4G1 are required, while homo-oligomerization may be dispensable. Our results are consistent with a model wherein Ded1 stalls translation and specifically removes eIF4G1 from translation preinitiation complexes, thus removing eIF4G1 from the translating mRNA pool and leading to the codegradation of both proteins. Shared features among orthologues suggest that this role is conserved and may be implicated in pathologies such as oncogenesis.