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RaPIDシステムによる機能性大環状ペプチドの発見
Discovery of Functional Macrocyclic Peptides by Means of the RaPID System.
PMID: 31134577 DOI: 10.1007/978-1-4939-9504-2_14.
抄録
柔軟性の高いtRNAアミノアシル化リボザイムであるフレクシザイムは、実質的にあらゆるアミノ酸(非保護性のものを含む)をtRNA分子にチャージすることを可能にしました。特注の体外翻訳システム、すなわちフレキシブル体外翻訳(FIT)システムと組み合わせることで、リボソームの精巧な機能を果たすために自然が選択したものとは異なる分子に対する驚くべき耐性が明らかになりました。リボソームに組み込まれた非常に多様な分子や化学物質の中で、分子内の環化反応を媒介することができる多数の存在が、大環状ペプチドの設計と発見に革命をもたらしました。これらの大環化反応(自然発生的、化学的、酵素的)は、天然に近い構造と性質を持つペプチドの発見のためのツールとして機能してきました。ランダム非標準ペプチド統合探索(RaPID)システムとして知られるFITシステムとmRNAディスプレイディープLsのカップリングは、順番に、挑戦的な生物学的標的に対して何兆もの大環状ペプチドを同時にスクリーニングすることを可能にしています。大環状ペプチドの方法論は、目的の分子の構造的および機能的特性に応じて選択されます。そのため、ペプチドのN末端または側鎖から発せられ、柔軟性や剛性を付与したり、蛍光プローブの設置に至るまで、様々な方法があります。
Flexizymes, highly flexible tRNA aminoacylation ribozymes, have enabled charging of virtually any amino acid (including non-proteogenic ones) onto tRNA molecules. Coupling to a custom-made in vitro translation system, namely the flexible in vitro translation (FIT) system, has unveiled the remarkable tolerance of the ribosome toward molecules, remote from what nature has selected to carry out its elaborate functions. Among the very diverse molecules and chemistries that have been ribosomally incorporated, a plethora of entities capable of mediating intramolecular cyclization have revolutionized the design and discovery of macrocyclic peptides. These macrocyclization reactions (which can be spontaneous, chemical, or enzymatic) have all served as tools for the discovery of peptides with natural-like structures and properties. Coupling of the FIT system and mRNA display techniques, known as the random non-standard peptide integrated discovery (RaPID) system, has in turn allowed for the simultaneous screening of trillions of macrocyclic peptides against challenging biological targets. The macrocyclization methodologies are chosen depending on the structural and functional characteristics of the desired molecule. Thus, they can emanate from the peptide's N-terminus or its side chains, attributing flexibility or rigidity, or even result in the installation of fluorescent probes.