チオホスファミド構造を有するHS供与体の毒性、生理活性、インビボでのHS放出および薬理動態の研究

Toxicity, bioactivity, release of HS in vivo and pharmaco-kinetics of HS-donors with thiophosphamide structure.

• Jinlong Zhang
• Qiuping Zhang
• Yanni Wang
• Jili Li
• Zhongjie Bai
• Quanyi Zhao
• Dian He
• Zhen Wang
• Jingke Zhang
• Yonglin Chen

抄録

HSドナーは、炎症反応の抑制や心筋細胞を傷害から保護するなど、様々な生物学的活性を有するHSの代替品である。これらのHSドナーが薬物様作用を有するかどうかを確認するために、2種類のチオホスファミド系HSドナーを用いて、毒性、生理活性、薬物動態を含めてインビボおよびインビトロで評価を行った。その結果、以下のような結果が得られた。第一に、測定条件下では、すべての化合物がHSを放出したが、pH値の上昇に伴い、すべての化合物のHS放出率は低下し、量は減少したが、pH値はHSの最大放出量にはほとんど影響を与えなかった。次に、ラットの臓器・組織では、PBSと同様の方法で化合物がHSを放出した。血漿中では、化合物１は投与５５分後にＣに達し、１２時間後には化合物１は検出されず、化合物１８は投与１００分後にのみＣに達し、６時間後には化合物１８は検出されず、臓器・組織中では、ＰＢＳ中とはＨＳ放出率が異なるが、ＨＳ放出のメカニズムは同じであった。第三に、毒性試験では、すべての化合物が5つの癌細胞およびW138細胞株に対して低毒性を示し、化合物1および化合物18は低濃度でラット肝臓の生理組織および機能にわずかに影響を与え、0.5μM以下ではゼブラフィッシュ胚の孵化率、生存率およびゼブラフィッシュ胚の自発運動にはほとんど影響を与えなかったが、1μM以上では濃度依存性の抑制効果を示した。第四に、抗炎症試験では、すべての化合物がTNF-αを有意に減少させ、IL-10を増加させ、100μMの場合、IL-10のレベルは対照群の3倍であった。その中でも、化合物10と18は他の化合物よりも強い活性を示した。また、化合物はH9c2細胞を傷害から保護し、抗酸化経路を介して心筋傷害を改善した。以上のことから、これらの化合物は、毒性が低く、活性が高く、薬物動態が良好であることから、薬物に近い性質を有していることがわかった。したがって、これらの化合物は、今後の研究の候補となる可能性を秘めている。

HS donors are substitutes of HS with various biological activities like inhibiting the inflammatory response and protecting myocardial cells from injury. In order to confirm whether the HS donors have drug-like properties, two series thiophosphamide HS donors were evaluated including toxicity, bioactivity and pharmacokinetic properties in vivo and in vitro. The following results were obtained. Firstly, all the compounds released HS under measuring condition; with the increase of pH value, the HS release rate of all the compounds decreased and the amount reduced, but pH value had little effect on the maximum release of HS. Secondly, in the organs and tissues of rats, the compounds released HS in the same way as in PBS. In plasma, compound 1 reached the C after administration 55 min, and no compound 1 was detected after 12 h; for compound 18, the C reached only after administration 100 min, and after 6 h, compound 18 was not detected; in organs and tissues, the HS-release rates were different from those in PBS, but the mechanism of HS release was the same. Thirdly, in the test of toxicity, all the compounds displayed low toxicities to 5 cancer cells and W138 cell lines; compounds 1 and 18 had slight effect on the physiological tissue and function of rat liver at low concentration; the compounds had almost no effect on the hatching rate, survival rate of zebrafish embryos, and the spontaneous movement of zebrafish embryos at below 0.5 μM, but when they were over 1 μM, the compounds displayed inhibitory effect in the manner of concentration dependence. Fourthly, in the course of anti-inflammatory test, all the tested compounds significantly reduced the level of TNF-α and increased the level of IL-10; when they were 100 μM, the levels of IL-10 were three times as high as those in the control group. Among them, compounds 10 and 18 displayed stronger activities than the others. In addition, the compounds protected H9c2 cells from injure and improved myocardial injury through anti-oxidation pathway. In summary, the compounds have druglike properties due to low toxicity, better activity and good pharmacokinetic property. Therefore, they have potential to be as candidates to investigate further.

Copyright © 2019 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.