プロスタサイクリンアナログは、マトリックスメタロプロテアーゼ9関連経路を介してヒト歯髄細胞の移行を促進する

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J Endod.2019 Jul;45(7):873-881. S0099-2399(19)30260-2. doi: 10.1016/j.joen.2019.03.020.Epub 2019-05-17.

プロスタサイクリンアナログは、マトリックスメタロプロテアーゼ9関連経路を介してヒト歯髄細胞の移行を促進する

Prostacyclin Analog Promotes Human Dental Pulp Cell Migration via a Matrix Metalloproteinase 9-related Pathway.

Sonntana Seang
Prasit Pavasant
Vincent Everts
Chalida Nakalekha Limjeerajarus

PMID: 31109753 DOI: 10.1016/j.joen.2019.03.020.

抄録

序論:

歯髄の治癒中、前駆細胞は傷ついた部位に移動します。本研究では、ヒト歯髄細胞（HDPC）の遊走を促進するイロプロスト（外因性プロスタサイクリン[PGI]）の効果とその基礎となるメカニズムを調査した。

INTRODUCTION: During dental pulp healing, progenitor cells migrate to the injured site. This study investigated the effect of iloprost (an exogenous prostacyclin [PGI]) on enhancing human dental pulp cell (HDPC) migration and its underlying mechanism.

方法:

HDPCの遊走は創傷アッセイを用いて解析された。抜歯した歯からHDPCを得て、イロプロストの存在下で24時間と72時間培養した。マトリックスメタロプロテアーゼ9（MMP-9）の免疫蛍光染色、定量的ポリメラーゼ連鎖反応遺伝子発現解析、ゼラチンザイモグラフィー、MMP-9発現の酵素結合免疫吸着アッセイを行った。PGI（IP）アンタゴニスト、プロテインキナーゼA（PKA）阻害剤、MMP-9阻害剤を用いて、それぞれIP受容体、PKAシグナル伝達経路、MMP-9活性を阻害した。

METHODS: HDPC migration was analyzed using a wound scratch assay. HDPCs were obtained from extracted teeth and cultured in the presence of iloprost for 24 and 72 hours. Immunofluorescent staining for matrix metalloproteinase 9 (MMP-9), quantitative polymerase chain reaction gene expression analysis, gelatin zymography, and enzyme-linked immunosorbent assay of MMP-9 expression were performed. A PGI (IP) antagonist, protein kinase A (PKA) inhibitor, and MMP-9 inhibitor were used to inhibit the IP receptor, PKA signaling pathway, and MMP-9 activity, respectively.

結果:

HDPCの培養物に機械的に傷をつけると、イロプロストの存在下ではより急速に閉鎖した。この結果は、MMP-9のメッセンジャーRNAとタンパク質発現の増加とゼラチナーゼ活性の上昇と一致していた。これらのイロプロストによる効果は、IP受容体アンタゴニストやPKA阻害剤によって阻害された。PKA活性化剤であるフォルスコリンは、MMP-9の発現を増加させ、それに伴って遊走も増加させた。選択的なMMP-9阻害剤の適用により、シロプロスト誘発性遊走は減少した。

RESULTS: A mechanically applied scratch in HDPC cultures closed more rapidly in the presence of iloprost. This result coincided with increased MMP-9 messenger RNA and protein expression and higher gelatinase activity. These iloprost-enhanced effects were inhibited by an IP receptor antagonist or a PKA inhibitor. Forskolin, a PKA activator, increased MMP-9 expression concomitant with increased migration. The application of a selective MMP-9 inhibitor resulted in decreased iloprost-induced migration.

結論:

MMPは細胞外マトリックスの成分を分解することで、細胞の遊走に重要な役割を果たしている。本研究では、イロプロストは創傷アッセイにおいてHDPCの遊走を促進した。MMP-9の発現はシロプロストによって同時に増加し、IP-PKA経路によって媒介されているように思われた。これらの観察結果は、シロプロストがMMP-9をアップレギュレーションすることで歯髄組織の治癒を促進する可能性を示唆している。PGIアナログは、歯髄再生治療における有望な生体分子である可能性があります。

CONCLUSIONS: MMPs play an important role in cell migration by degrading components of the extracellular matrix. In this study, iloprost accelerated HDPC migration in a wound scratch assay. MMP-9 expression was increased concomitantly by iloprost and appeared to be mediated by the IP-PKA pathway. These observations suggest that iloprost may enhance dental pulp tissue healing by up-regulating MMP-9. The PGI analog might be a promising biomolecule in dental pulp regenerative treatment.