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PDE5阻害はTie2発現単球とアンジオポエチン-1を刺激し、糖尿病における血管新生の恒常性を回復させる
PDE5 Inhibition Stimulates Tie2-Expressing Monocytes and Angiopoietin-1 Restoring Angiogenic Homeostasis in Diabetes.
PMID: 31102457 DOI: 10.1210/jc.2018-02525.
抄録
文部科学省:
血管機能障害は、2型糖尿病（T2DM）の末梢臓器合併症に共通する特徴である。内皮特異的受容体チロシンキナーゼTie2とそのリガンドであるアンジオポエチン-1（Ang1）は、血管の修復、新生、成熟に関与している。しかし、T2DMにおけるTie2の機能障害については、これまでほとんど研究されていなかった。
CONTEXT: Vascular dysfunction is a common feature in end-organ complications of type 2 diabetes mellitus (T2DM). The endothelium-specific receptor tyrosine kinase Tie2 and its ligand, angiopoietin-1 (Ang1), participate in the processes of vessel repair, renewal, and maturation. However, their dysregulation in T2DM has seldom been investigated.
目的:
T2DMおよびdb/dbマウスモデルにおける血管新生性Tie2-発現単球（TEM）とAng1の関係、およびホスホジエステラーゼ5型阻害薬（PDE5i）シルデナフィルによる薬理学的調節を検討する。
OBJECTIVES: To examine the relationship between angiogenic Tie2-expressing monocytes (TEMs) and Ang1, and their pharmacological modulation by the phosphodiesterase type 5 inhibitor (PDE5i) sildenafil, in T2DM and in db/db mouse model.
デザインと設定:
無作為化二重盲検プラセボ対照試験。
DESIGN AND SETTING: Randomized, double-blind, placebo-controlled study.
患者と介入:
db/db雄マウスを無作為に8週間のシルデナフィル投与群とビヒクル投与群に割り付けた。糖尿病の男性にはシルデナフィルまたはプラセボを4週間投与するよう無作為に割り付けた。
PATIENTS AND INTERVENTION: db/db male mice were randomly assigned to receive 8 weeks of sildenafil or vehicle. Diabetic men were randomly assigned to receive 4 weeks of sildenafil or placebo.
主な結果と評価:
末梢血細胞をフローサイトメトリーで調べ、マウスでは炎症性骨髄性CD11b+ Gr1+細胞および増殖性TEM、ヒトでは古典的CD14++CD16neg単球および増殖性TEMをベースライン時および治療後に定量した。血清血管新生能を試験するために、インビトロヒト管形成アッセイを使用した。
MAIN OUTCOMES AND MEASURES: Peripheral blood cells were investigated by flow cytometry to quantify inflammatory myeloid CD11b+ Gr1+ cells and proangiogenic TEMs in mice and classical CD14++CD16neg monocytes and proangiogenic TEMs in humans at baseline and after treatment. In vitro human tube formation assay was used to test serum angiogenic potential.
結果:
マウスおよびヒトの糖尿病モデルにおいて、TEMとAng1が欠損しており、PDE5i治療により正常化することを示す。血清の血管新生特性は糖尿病ではin vitroでの毛細血管様構造の形成をサポートしないため障害されているが、in vivoでのPDE5i治療により再確立される。
RESULTS: We show that TEMs and Ang1 are defective in mouse and human models of diabetes and are normalized by PDE5i treatment. Serum angiogenic properties are impaired in diabetes because they do not support the in vitro formation of capillary-like structures, but they are reestablished by in vivo PDE5i treatment.
結論:
シルデナフィルでより生理的なTie2-Ang1軸を回復させると、糖尿病における血清血管新生特性が再確立され、血管新生の恒常性が促進される。
CONCLUSIONS: Restoring a more physiological Tie2-Ang1 axis with sildenafil reestablishes serum angiogenic properties in diabetes, promoting angiogenic homeostasis.
Copyright © 2019 Endocrine Society.