MEK阻害薬の重篤な消化管毒性

Severe gastrointestinal toxicity of MEK inhibitors.

• Nadim Mourad
• Nelson Lourenço
• Julie Delyon
• Pirayeh Eftekhari
• Philippe Bertheau
• Clara Allayous
• Alice Ballon
• Cécile Pagès
• Matthieu Allez
• Céleste Lebbé
• Barouyr Baroudjian

抄録

メラノーマ患者におけるMEK阻害薬の消化管毒性は頻繁に起こる。臨床試験では、最も一般的な消化器有害事象は吐き気、嘔吐、下痢であった。しかし、大腸炎や消化管穿孔などの重篤な副作用が報告されており、その中には致死的な結果をもたらすものもある。これらのまれではあるが重篤な有害事象については十分に報告されていない。我々は、2013 年 8 月 1 日から 2018 年 10 月 15 日までの間にパリのサンルイ病院で MEK 阻害薬による治療を受けた IV 期および切除不能な III 期メラノーマの全患者を対象に、レトロスペクティブ解析を行った。MEK阻害薬に曝露された119人の患者のうち、78人がトラメチニブ、19人がコビメチニブ、4人がビニメチニブ、18人が別々の時期に2種類のMEK阻害薬で治療された。すべてのグレードの消化器系有害事象は39例（32.7％）に認められた。グレード3および4の有害事象は6例（5％）に発生した。2名（1.7%）に穿孔、3名（2.5%）に大腸炎、1名（0.8%）にグレード4の下痢が認められました。これらの有害事象は、MEK阻害薬の永久的な中止、または一時的な中断後、従来のポソロジーよりも低用量での再開により、すべて可逆的でした。致死的な転帰はありませんでしたが、1人の患者が永久的な開腹手術を受けました。これらの毒性の根底にあるメカニズムはよく知られていない。臨床医はこのような毒性に注意する必要があります。

Gastrointestinal toxicities of MEK inhibitors in melanoma patients are frequent. In clinical trials, the most common digestive adverse events were nausea, vomiting, and diarrhoea. However, severe toxicities such as colitis and gastrointestinal perforation, some with fatal outcomes, have been reported. These rare but severe adverse events are not well described. We performed a retrospective analysis of all patients with stage IV and unresectable stage III melanoma treated with a MEK inhibitors at Saint-Louis Hospital, Paris, between 1 August 2013 and 15 October 2018. Among 119 patients exposed to MEK inhibitors, 78 were treated with trametinib, 19 with cobimetinib, four with binimetinib, and 18 patients with two different MEK inhibitors at separate times. All grade digestive adverse events were observed in 39 (32.7%) patients. Grade 3 and 4 adverse events occurred in 6 (5%) patients: 2 (1.7%) developed perforations, 3 (2.5%) had colitis and 1 (0.8%) had grade 4 diarrhoea. These adverse events were all reversible following a permanent discontinuation of the MEK inhibitors, or a temporary interruption followed by resumption at a dose lower than conventional posology. There were no fatal outcomes; however one patient had a permanent ileostomy. The mechanism underlying these toxicities is not well known. Clinicians should be aware of such toxicities.