膠芽細胞腫シグナル伝達経路の調節と抗浸潤療法の戦略

Strategies in regulating glioblastoma signaling pathways and anti-invasion therapy.

• Eunok Jung
• Aurelio A de Los Reyes V
• Kurt Jan A Pumares
• Yangjin Kim

抄録

多形グリア芽細胞腫は、最も侵襲性の高いタイプのグリア腫瘍の1つで、急速に成長し、近くの脳組織に一般的に広がっていく。多形グリア芽細胞腫は、診断後約12～15ヶ月で死亡することが多い壊滅的な脳腫瘍です。本研究では、最適制御理論を適用し、グルコースと薬物の静脈内投与によるmiR-451-AMPK-mTOR細胞周期動態の細胞内シグナル伝達経路の制御を行った。グルコースレベルはモデルの上流経路でmiR-451を活性化するように制御されている。AMPK複合体によるmTORの阻害経路をブロックする潜在的な薬剤を組み込んで、細胞周期へのダウンストリーム経路の制御を探った。その結果、miR-451とmTORの両方のレベルがアップレギュレーションされ、細胞増殖と隣接する組織への浸潤が抑制された。ブドウ糖と薬物の併用投与と交互投与が様々な状況下で検討されており、投与コストを最小限に抑えながら最良の臨床結果を予測することができます。

Glioblastoma multiforme is one of the most invasive type of glial tumors, which rapidly grows and commonly spreads into nearby brain tissue. It is a devastating brain cancer that often results in death within approximately 12 to 15 months after diagnosis. In this work, optimal control theory was applied to regulate intracellular signaling pathways of miR-451-AMPK-mTOR-cell cycle dynamics via glucose and drug intravenous administration infusions. Glucose level is controlled to activate miR-451 in the up-stream pathway of the model. A potential drug blocking the inhibitory pathway of mTOR by AMPK complex is incorporated to explore regulation of the down-stream pathway to the cell cycle. Both miR-451 and mTOR levels are up-regulated inducing cell proliferation and reducing invasion in the neighboring tissues. Concomitant and alternating glucose and drug infusions are explored under various circumstances to predict best clinical outcomes with least administration costs.