ST2/MyD88欠損症はマウスを急性移植片対宿主病から保護し、調節性T細胞を枯渇させる

ST2/MyD88 Deficiency Protects Mice against Acute Graft-versus-Host Disease and Spares Regulatory T Cells.

• Brad Griesenauer
• Hua Jiang
• Jinfeng Yang
• Jilu Zhang
• Abdulraouf M Ramadan
• Jane Egbosiuba
• Khaled Campa
• Sophie Paczesny

抄録

急性移植片対宿主病（aGVHD）は、同種造血細胞移植（HCT）の有効性を阻害する。可溶性膜結合型ST2（ST2）の血漿中濃度は、ヒトおよびマウスのaGVHDで上昇し、1型T細胞の応答と相関している。ST2はアダプタータンパク質MyD88を介してシグナルを送る。aGVHDの間のT細胞におけるMyD88の役割はまだ解明されていない。我々は、2つのマウスHCTモデルにおいて、ドナーT細胞のMyD88をノックアウトすると、IL-1RおよびTLR4シグナルとは無関係にaGVHDから保護されることを発見した。この保護は完全にMyD88 CD4 T細胞によって駆動された。ドナーのMyD88従来型T細胞（Tcons）を野生型（WT）またはMyD88調節性T細胞（Tregs）と移植することで、aGVHDの重症度と死亡率が低下した。腸管から採取したMyD88 CD4 T細胞をトランスクリプトーム解析した結果、ST2遺伝子のレベルが低下していることが明らかになった。ST2の減少はタンパク質レベルで確認され、可溶性ST2の分泌が少なく、WT T細胞と比較してST2の発現が多いことが確認された。我々のデータは、ドナーTconsのMyD88シグナルの欠落によるTregの抑制には、IL-1RやTLR4ではなくST2が関与していることを示唆しており、ST2はTregを温存するaGVHD治療ターゲットとなる可能性を示唆している。

Acute graft-versus-host disease (aGVHD) hinders the efficacy of allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT). Plasma levels of soluble membrane-bound ST2 (ST2) are elevated in human and murine aGVHD and correlated to type 1 T cells response. ST2 signals through the adapter protein MyD88. The role of MyD88 in T cells during aGVHD has yet to be elucidated. We found that knocking out MyD88 in the donor T cells protected against aGVHD independent of IL-1R and TLR4 signaling in two murine HCT models. This protection was entirely driven by MyD88 CD4 T cells. Transplanting donor MyD88 conventional T cells (Tcons) with wild-type (WT) or MyD88 regulatory T cells (Tregs) lowered aGVHD severity and mortality. Transcriptome analysis of sorted MyD88 CD4 T cells from the intestine 10 d post-HCT showed lower levels of (gene of ST2), , , , and Transplanting donor ST2 Tcons with WT or ST2 Tregs showed a similar phenotype with what we observed when using donor MyD88 Tcons. Decreased ST2 was confirmed at the protein level with less secretion of soluble ST2 and more expression of ST2 compared with WT T cells. Our data suggest that Treg suppression from lack of MyD88 signaling in donor Tcons during alloreactivity uses the ST2 but not the IL-1R or TLR4 pathways, and ST2 represents a potential aGVHD therapeutic target sparing Tregs.

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