低酸素症による神経血管バリアーの破壊は、Fe(II)イオンの細胞内誘導を介して行われる

Hypoxia-induced disruption of neural vascular barrier is mediated by the intracellular induction of Fe(II) ion.

抄録

神経血管バリアは、中枢神経系において、神経細胞が正常に機能できる最適な組織微小環境を維持している。様々な神経疾患では、組織内の酸素濃度の低下（低酸素症）が、神経血管バリアーの破壊を介して疾患の進行を促進することが知られている。したがって、低酸素による神経血管バリアーの破綻のメカニズムを解明することは、難治性の神経疾患に対する新たな有効な治療法の確立につながると考えられる。本研究では、まず、低酸素症がHIF-1αおよびHIF-2αとは独立した経路で神経血管バリアを破壊することを発見した。次に、第一鉄（Fe(II)）イオンに特異的な蛍光プローブを用いて、神経血管バリアのin vitroモデルの内皮細胞において、低酸素によりFe(II)イオンの細胞内レベルが上昇すること、また、内皮細胞内のFe(II)イオンをキレート化することにより、低酸素による神経血管バリアの破壊を抑制できることを示す興味深いデータを得た。さらに、活性酸素の還元試薬の存在下では、内皮細胞において低酸素によるFe(II)イオンの細胞内レベルの上昇が確認されたにもかかわらず、低酸素による神経血管バリアーの破壊は起こらなかった。これらの結果は、低酸素症による細胞内の鉄(II)イオンの増加と、それに続くフェントン反応による活性酸素の生成が、低酸素症下での神経血管バリアーの崩壊を引き起こす本質的な経路であることを示している。

Neural vascular barrier maintains the optimal tissue microenvironment of central nervous system in which neural cells can function normally. In various neural diseases, the decrease in oxygen concentration, hypoxia, of affected tissues is known to accelerate the disease progression through disruption of neural vascular barrier. Therefore, the clarification of mechanisms underlying hypoxia-induced disruption of neural vascular barrier would definitely lead to the establishment of new effective therapies for intractable neural diseases. In the present study, we first found that hypoxia disrupts neural vascular barrier through pathways independent of HIF-1α and HIF-2α. Then, with a specific fluorescence probe for ferrous, Fe(II) ion, we have obtained the interesting data showing that hypoxia increased the intracellular level of Fe(II) ion in endothelial cells of our in vitro model for neural vascular barrier, and that hypoxia-induced disruption of neural vascular barrier could be inhibited by chelating Fe(II) ion in endothelial cells. Furthermore, in the presence of a reducing reagent for reactive oxygen species (ROS), hypoxia could not disrupt the neural vascular barrier despite that the hypoxic increase in intracellular level of Fe(II) ion was confirmed in endothelial cells. These results indicate that hypoxia-triggered increase in the level of intracellular Fe(II) ion and subsequent production of ROS, probably through Fenton reaction, are the essential pathway mediating the disruption of neural vascular barrier under hypoxia.