バルガンシクロビルの長期投与は、膠芽腫のレンチウイルス自殺遺伝子治療を改善する

Long-term treatment with valganciclovir improves lentiviral suicide gene therapy of glioblastoma.

抄録

背景:

悪性神経膠腫に対する自殺遺伝子治療は、最新の臨床試験で有望な結果を示している。しかしながら、プロドラッグの適用は、特に複製欠損ベクターを用いた場合には、短期治療（14日間）に限定されることがほとんどであった。我々は以前に、単純ヘルペスウイルス・チミジンキナーゼ（HSV-TK）導入腫瘍細胞のかなりの割合が、同所性膠芽腫（GBM）異種移植モデルにおいてガンシクロビル（GCV）治療を生き延びることを示した。ここでは、これらのTK+腫瘍細胞が依然としてプロドラッグ治療に感受性があるかどうか、また、プロドラッグ治療を延長することで治療効果を高めることができるかどうかを解析した。

BACKGROUND: Suicide gene therapy for malignant gliomas has shown encouraging results in the latest clinical trials. However, prodrug application was most often restricted to short-term treatment (14 days), especially when replication-defective vectors were used. We previously showed that a substantial fraction of herpes simplex virus thymidine kinase (HSV-TK) transduced tumor cells survive ganciclovir (GCV) treatment in an orthotopic glioblastoma (GBM) xenograft model. Here we analyzed whether these TK+ tumor cells are still sensitive to prodrug treatment and whether prolonged prodrug treatment can enhance treatment efficacy.

方法:

自殺遺伝子治療後に再発した異種移植腫瘍からTKおよび緑色蛍光タンパク質（GFP）陽性の神経膠腫細胞を選別し、GCVに対する感受性をin vitroで試験した。GBM異種移植片を、HSV-TK/GCV、HSV-TK/バルガンシクロビル（valGCV）、またはHSV-TK/valGCV＋エルロチニブで治療した。腫瘍増殖はMRIにより解析され、生存期間ならびに形態学的および分子学的変化が評価された。

METHODS: Glioma cells positive for TK and green fluorescent protein (GFP) were sorted from xenograft tumors recurring after suicide gene therapy, and their sensitivity to GCV was tested in vitro. GBM xenografts were treated with HSV-TK/GCV, HSV-TK/valganciclovir (valGCV), or HSV-TK/valGCV + erlotinib. Tumor growth was analyzed by MRI, and survival as well as morphological and molecular changes were assessed.

結果:

再発異種移植腫瘍のTK-GFP+腫瘍細胞はin vitroでGCVに対する感受性を保持していた。重要なことは、valganciclovir（valGCV）をプロドラッグとして長期間（3ヵ月）投与すると、GCVを短期間（3週間）投与した場合と比較して、生存期間が有意に延長したことである。治療群からの再発腫瘍は、原発腫瘍と比較して浸潤性が高く、血管新生性が低く、上皮成長因子受容体（EGFR）発現の有意なアップレギュレーションを示した。しかしながら、EGFR阻害剤エルロチニブによる二重治療は治療効果を増加させなかった。

RESULTS: TK-GFP+ tumor cells from recurrent xenograft tumors retained sensitivity to GCV in vitro. Importantly, a prolonged period (3 mo) of prodrug administration with valganciclovir (valGCV) resulted in a significant survival advantage compared with short-term (3 wk) application of GCV. Recurrent tumors from the treatment groups were more invasive and less angiogenic compared with primary tumors and showed significant upregulation of epidermal growth factor receptor (EGFR) expression. However, double treatment with the EGFR inhibitor erlotinib did not increase therapeutic efficacy.

結論:

valGCVによる長期治療は、HSV-TKを介した自殺遺伝子治療の臨床試験において、GCVによる短期治療の代わりとして考慮されるべきである。

CONCLUSION: Long-term treatment with valGCV should be considered as a replacement for short-term treatment with GCV in clinical trials of HSV-TK mediated suicide gene therapy.