高度な糖化最終生成物の受容体は、肺における2型サイトカインシグナル伝達の重要なメディエーターである

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J. Allergy Clin. Immunol..2019 09;144(3):796-808.e12. S0091-6749(19)30424-5. doi: 10.1016/j.jaci.2019.03.019.Epub 2019-03-30.

高度な糖化最終生成物の受容体は、肺における2型サイトカインシグナル伝達の重要なメディエーターである

The receptor for advanced glycation end products is a critical mediator of type 2 cytokine signaling in the lungs.

Timothy N Perkins
Elizabeth A Oczypok
Regina E Dutz
Mason L Donnell
Michael M Myerburg
Tim D Oury

PMID: 30940519 DOI: 10.1016/j.jaci.2019.03.019.

抄録

背景:

喘息は世界中で3億人以上に影響を与え、毎年約25万人の死亡につながると推定されています。軽度から重度の喘息患者の大多数は、典型的な2型サイトカインであるIL-4、IL-5、およびIL-13によって駆動される「2型高」喘息と考えられています。研究により、高度糖化最終産物受容体（RAGE）は、実験的喘息／アレルギー性気道炎症の病態形成に重要な分子であることが示されている。より具体的には、RAGEは造血細胞ではなく間質細胞で発現しており、2型炎症反応を誘導することで喘息/アレルギー性気道炎症の誘導に重要であることが示された。しかし、2型サイトカインシグナル伝達を直接媒介するRAGEの役割については、これまで調査されたことがない。

BACKGROUND: Asthma is estimated to effect more than 300 million persons worldwide, leading to nearly 250,000 deaths annually. The majority of patients with mild-to-severe asthma have what is deemed "type-2 high" asthma, which is driven by the prototypical type 2 cytokines IL-4, IL-5, and IL-13. Studies have indicated that the receptor for advanced glycation end products (RAGE) is a critical molecule in the pathogenesis of experimental asthma/allergic airway inflammation. More specifically, RAGE expressed on stromal cells, rather than hematopoietic cells, is critical to induction of asthma/allergic airway inflammation by driving type 2 inflammatory responses. However, the role of RAGE in directly mediating type 2 cytokine signaling has never been investigated.

目的:

本研究の目的は、RAGEが2型サイトカイン誘導性シグナル伝達、気道炎症、肺の粘液変成を媒介しているという仮説を検証することであった。

OBJECTIVE: The goal of this study was to test the hypothesis that RAGE mediates type 2 cytokine-induced signal transduction, airway inflammation, and mucus metaplasia in the lungs.

方法:

野生型（WT）およびRAGEノックアウト（RAGE）マウスにrIL-5/rIL-13またはrIL-4単独を経鼻投与し、シグナル伝達物質および転写6（STAT6）シグナリング、気道炎症および粘液メタプラシアを評価した。ARAGE低分子アンタゴニストを用いて、RAGEを薬理学的に阻害することによる2型サイトカイン誘導作用の効果を決定した。

METHODS: Wild-type (WT) and RAGE knockout (RAGE) mice, were intranasally administered rIL-5/rIL-13 or rIL-4 alone, and signal transducer and activator of transcription 6 (STAT6) signaling, airway inflammation, and mucus metaplasia were assessed. A RAGE small-molecule antagonist was used to determine the effects of pharmacologically inhibiting RAGE on type 2 cytokine-induced effects.

結果:

2型サイトカインの投与によりWTマウスでは顕著な気道炎症と粘液変成が誘導されたが、RAGEマウスではほぼ完全に消失した。さらに、RAGE特異的アンタゴニストを投与したところ、WTマウスおよびヒト気管支上皮細胞培養物において、2型サイトカインの影響が減少した。RAGE の遺伝子的アブレーションまたは薬理学的阻害は、マウスおよびヒト気管支上皮細胞において、持続的な STAT6 活性化および下流の標的遺伝子発現を阻害することにより、IL-13 および IL-4 の作用をブロックします。

RESULTS: Administration of type 2 cytokines induced pronounced airway inflammation and mucus metaplasia in WT mice, which was nearly completely abrogated in RAGE mice. In addition, treatment with a RAGE-specific antagonist diminished the effects of type 2 cytokines in WT mice and in primary human bronchial epithelial cell cultures. Genetic ablation or pharmacologic inhibition of RAGE blocks the effects of IL-13 and IL-4 by inhibiting sustained STAT6 activation and downstream target gene expression in mice and in human bronchial epithelial cells.

結論:

本研究は、RAGEが2型高喘息の原動力である2型サイトカインシグナル伝達機構の重要な構成要素であることを初めて示したものである。

CONCLUSIONS: This study is the first to indicate that RAGE is a critical component of type 2 cytokine signal transduction mechanisms, which is a driving force behind type 2-high asthma.