マウスのオキサリプラチン誘発性寒冷過敏症を緩和する鎮痛薬候補を探す

Searching for analgesic drug candidates alleviating oxaliplatin-induced cold hypersensitivity in mice.

• Kinga Sałat
• Anna Furgała
• Natalia Malikowska-Racia

抄録

オキサリプラチンは第3世代のプラチナ製剤で、進行大腸がんの治療に用いられる。オキサリプラチン治療を受けている患者集団の中では、血液学的副作用および消化管毒性の発生率は低いが、寒さと触覚過敏症の増加を特徴とする重篤な神経障害性疼痛エピソードが95％以上の患者に認められる。本薬は、化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）に関連した神経障害性疼痛の齧歯類モデルの誘導にも使用されており、CIPNの予防と治療のための新規治療法の探索に広く利用されている。本論文では、マウスにおけるオキサリプラチン誘発性寒冷性アロディニアの評価のために我々の研究室で使用されている予防および介入プロトコルのステップバイステップの詳細な説明を提供します。マウスにおける寒冷感受性を確立するために、コールドプレート試験を用いた。ビヒクル処理した非神経障害マウス、オキサリプラチンを注射したビヒクル処理マウス（神経障害コントロール）、およびデュロキセチンを追加投与したオキサリプラチン処理マウスについて、寒冷刺激（2.5℃）に反応して痛み反応が起こるまでの時間を比較した。デュロキセチンはセロトニン/ノルアドレナリン再取り込み阻害薬であり，CIPN症状を有する患者において有意な疼痛緩和効果を示すことが明らかになった。今回の研究では、デュロキセチンを30mg/kgの用量で腹腔内投与したところ、オキサリプラチンによる冷え性アロディニーを減衰または部分的に予防する抗アロディニー薬のモデルとなりました。

Oxaliplatin is a third-generation, platinum-based derivative used to treat advanced colorectal cancer. Within the patient population on oxaliplatin therapy, a lower incidence of hematological adverse effects and gastrointestinal toxicity is noted, but severe neuropathic pain episodes characterized by increased cold and tactile hypersensitivity are present in ~95% of patients. This drug is also used to induce a rodent model of chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN)-related neuropathic pain which is widely used in the search for novel therapies for CIPN prevention and treatment. This paper provides a step-by-step, detailed description of the prevention and intervention protocols used in our laboratory for the assessment of oxaliplatin-induced cold allodynia in mice. To establish cold sensitivity in mice, the cold plate test was used. Latencies to pain reaction in response to cold stimulus (2.5°C) for vehicle-treated non-neuropathic mice, vehicle-treated mice injected with oxaliplatin (neuropathic control), and oxaliplatin-treated mice treated additionally with duloxetine are compared. Duloxetine is a serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor which was found to produce significant pain relief in patients with CIPN symptoms. In our present study, duloxetine administered intraperitoneally at the dose of 30 mg/kg served as a model antiallodynic drug which attenuated or partially prevented cold allodynia caused by oxaliplatin.

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