EGFRチロシンキナーゼ阻害薬中止後に急速に進行した肺癌の粟粒脳転移。剖検報告

Rapidly progressive miliary brain metastasis of lung cancer after EGFR tyrosine kinase inhibitor discontinuation: An autopsy report.

• Masanori Kurihara
• Hirotomo Koda
• Hiromi Aono
• Izumi Sugimoto
• Yasuhisa Sakurai
• Terunori Sano
• Yuko Saito
• Shigeo Murayama
• Masaya Mori

抄録

粟粒状脳転移は、がん細胞がヴィルチョーロビン/ロビン下腔に限局した多数の病巣に播種する、まれなタイプの脳転移である。症状は通常数ヵ月以内に進行し、MRI（磁気共鳴画像）では複数の小さな造影性病変が認められる。上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）中止後，1週間以内に粟粒脳転移により急速に悪化した患者の剖検例を報告するが，MRIでは造影増強病変は認められなかった．74 歳の女性は，発症 2 年前に EGFR L868R 変異を有する IV 期肺腺癌と診断された．EGFR-TKIであるゲフィチニブが開始された。7ヶ月後、大脳皮質に新たに複数のパンク状造影性病変が出現した。別のEGFR-TKIであるエルロチニブに切り替えたところ、これらの病変は消失した。1年後、肺の病勢進行のためエルロチニブは中止され、ドセタキセルが開始された。16日後に認知機能低下が出現し，4日後には寝たきり状態にまで急速に進行した．MRIでは複数の皮質小体液減衰性逆転回復高強度病変が認められたが，造影増強は認められなかった．数日でアキネティック・ミュータイズムの状態を呈し，神経症状出現から52日後に死亡した．急速な進行はEGFR-TKI中止後のフレアを示唆していた。剖検の結果、大脳皮質、大脳基底核、視床、小脳に多数の転移病巣が認められ、癌細胞はほとんどがVirchow-Robin/subpial spaceに限局していた。これらの病理学的所見は、これまでの粟粒脳転移の報告と一致していた。最近の報告では、早期に播種された癌細胞は長期間生存し、化学療法後も支持性のあるニッチに留まることが示唆されており、Virchow-Robin空間は脳内のニッチである。我々の症例では、これらの癌細胞が分子標的薬中止後の離脱バーストとして急速に増殖し、粟粒脳転移の病理学的所見を示す可能性が示唆されている。

Miliary brain metastasis is a rare type of brain metastasis, in which carcinoma cells disseminate to numerous foci confined to Virchow-Robin/subpial spaces. Symptoms usually progress within several months, and magnetic resonance imaging (MRI) shows multiple small contrast-enhancing lesions. We report an autopsy case of a patient who rapidly deteriorated within a week due to miliary brain metastasis after epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) discontinuation, without contrast-enhancing lesions on MRI. A 74-year-old woman was diagnosed with stage IV lung adenocarcinoma with EGFR L868R mutation 2 years before presentation. Gefitinib, an EGFR-TKI was started. After 7 months, multiple new punctate contrast-enhancing lesions in the cerebral cortex appeared. After switching to another EGFR-TKI, erlotinib, these lesions disappeared. One year later, erlotinib was discontinued because of disease progression in the lung and docetaxel was initiated. Sixteen days later, cognitive decline appeared which rapidly progressed to bedridden state in 4 days. MRI showed multiple cortical small fluid-attenuated inversion recovery high intensity lesions which lacked contrast enhancement. The patient exhibited a state of akinetic mutism within a few days, and died 52 days after the appearance of neurological symptoms. The rapid progression indicated disease flare after EGFR-TKI discontinuation. Autopsy revealed numerous foci of metastasis in the cerebral cortex, basal ganglia, thalamus, and cerebellum, in which cancer cells were mostly confined to the Virchow-Robin/subpial spaces. These pathological findings were compatible with previous reports of miliary brain metastasis. Recent reports suggest that early disseminated cancer cells can survive for a long time and even remain after chemotherapy in supportive niches, and Virchow-Robin spaces are the niches in the brain. Our case suggests that these cancer cells may rapidly proliferate as a withdrawal burst after discontinuation of molecular targeted drugs, and show pathological findings of miliary brain metastasis.

© 2019 Japanese Society of Neuropathology.