RAB14はMAPKシグナルを活性化して膀胱腫瘍形成を促進する

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Carcinogenesis.2019 Nov;40(11):1341-1351. 5365649. doi: 10.1093/carcin/bgz039.

RAB14はMAPKシグナルを活性化して膀胱腫瘍形成を促進する

RAB14 activates MAPK signaling to promote bladder tumorigenesis.

Haichao Chao
Leihong Deng
Fanghua Xu
Bin Fu
Zunwei Zhu
Zhifeng Dong
Yen-Nien Liu
Tao Zeng

PMID: 30809635 DOI: 10.1093/carcin/bgz039.

抄録

膀胱癌（BC）は致死的な浸潤性悪性腫瘍であり、ヒトにおける全癌死亡者数の約 5%を占めるが、その分子機構や標的治療法は未だ不明である。我々は、RAB14が高い転移能を持つBC組織や細胞で過剰発現し、その豊富さがリンパ節転移（P = 0.001）、高悪性度腫瘍病期（P = 0.009）、分化不良（P < 0.001）、BC患者の予後不良（P = 0.003、log-rank test）と有意に関連していることをここに報告した。RAB14による干渉はTWIST1タンパク質の減少を媒介し、細胞の遊走と浸潤を抑制した（P < 0.05）。さらに、RAB14をサイレンシングすることにより、in vitroでの細胞増殖とアポトーシス誘導が減少し、マウスの異種移植モデルでは腫瘍形成が抑制された。また、RAB14 のサイレンシングは、MAPK1/MAPK8 のアップレギュレーションによるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）/細胞外シグナル制御キナーゼシグナル伝達の活性化と、二重特異性プロテインホスファターゼ 6/Src 相同性 2 ドメイン含有形質転換タンパク質/Fos 原遺伝子である AP-1 転写因子サブユニット（FOS）のダウンレギュレーションと関連していることを明らかにしました。RAB14が腫瘍プロモーターとして作用し、MAPK経路を活性化することでBC細胞の浸潤と転移の可能性を調節していることを証明した。

Bladder cancer (BC) is a fatal invasive malignancy accounting for approximately 5% of all cancer deaths in humans; however, the underlying molecular mechanisms and potential targeted therapeutics for BC patients remain unclear. We report herein that RAB14 was overexpressed in BC tissues and cells with high metastatic potential and its abundance was significantly associated with lymph node metastasis (P = 0.001), a high-grade tumor stage (P = 0.009), poor differentiation (P < 0.001) and unfavorable prognoses of BC patients (P = 0.003, log-rank test). Interference by RAB14 mediated a reduction in the TWIST1 protein and inhibited cell migration and invasion (P < 0.05). Moreover, silencing RAB14 reduced cell proliferation and induced apoptosis in vitro and suppressed tumorigenesis in a mouse xenograft model. We demonstrated that RAB14-promoted BC cancer development and progression were associated with activation of mitogen-activated protein kinase (MAPK)/extracellular signal-regulated kinase signaling through upregulation of MAPK1/MAPK8 and downregulation of dual-specificity protein phosphatase 6/Src homology 2 domain containing transforming protein/Fos proto-oncogene, AP-1 transcription factor subunit (FOS). We provide evidence that RAB14 acts as a tumor promoter and modulates the invasion and metastatic potential of BC cells via activating the MAPK pathway.