ノルエピネフリントランスポーターを標的としたTcTcTc(CO)(HO)シンセソンを介して調製したImIBGのTcアナログの合成と評価

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Nucl. Med. Biol..2019 Jan - Feb;68-69:49-57. S0969-8051(18)30249-X. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2019.01.001.Epub 2019-01-18.

ノルエピネフリントランスポーターを標的としたTcTcTc(CO)(HO)シンセソンを介して調製したImIBGのTcアナログの合成と評価

Synthesis and evaluation of Tc-analogues of [I]mIBG prepared via [Tc][Tc(CO)(HO)] synthon for targeting norepinephrine transporter.

Soumen Das
Navin Sakhare
Anupam Mathur
Madhava B Mallia
Shubhangi Mirapurkar
M Sheela
H D Sarma
S S Sachdev
Ashutosh Dash

PMID: 30770228 DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2019.01.001.

抄録

序論:

メタ-[I]ヨードベンジルグアニジン（mIBG）は神経内分泌腫瘍のイメージングに用いられる臨床薬であり、腫瘍内への取り込みはノルエピネフリントランスポーター（NET）を介した活性輸送機構を介して行われます。我々のグループでは、これまでにTc-4+1標識法を用いた上記トレーサーのTc-アナログを評価してきたが、NETに対する親和性は高いものの、標準的な無担体添加(n.c.a.) [I]mIBGに比べて特異的な取り込み量が減少するという問題があった。本研究では、上記の比吸収率を改善することを目的として、[Tc]Tc(CO)法を用いて2種類の放射性ヨウ素化誘導体の新規Tcアナログを合成した。

INTRODUCTION: meta-[I]Iodobenzylguanidine (mIBG) is a clinical agent used for imaging neuroendocrine tumors, where uptake in tumor is via active transport mechanism through norepinephrine transporters (NET). Our group in past have evaluated a Tc-analogue of the above tracer, based on Tc-4 + 1 labeling approach, which exhibited significant affinity for NET but suffered from reduced specific uptake in comparison to reference standard no-carrier-added (n.c.a.) [I]mIBG. The present work attempts to synthesize two new Tc-analogues of the radio-iodinated derivative following [Tc]Tc(CO) approach with an aim to improve the above specific uptake content.

方法:

2種類の前駆体であるキシリレンジアミンと1,3-ビス(クロロメチル)ベンゼンを合成的に修飾し、それぞれイミノジアセテート(IDA)とアミノエチルグリシン(AEG)の三座キレート部位を有するメタ官能化ベンジルグアニジン誘導体を得た。これらの配位子を[Tc][Tc(CO)(HO)]シンソンを介してテクネチウム-99mで標識し、所望の放射性錯体9,10を形成した。得られた錯体の放射性標識収率は90%以上であり、ラジオ-HPLCにより確認された。得られた錯体は、in vitro及びin vivoでの評価に使用され、真の生物学的有効性を理解することができました。また、放射性標識錯体の構造解析を行い、その再アナログを合成した後、構造解析を行った。

METHODS: Two different precursors, xylylenediamine and 1,3-bis(chloromethyl)benzene, were synthetically modified to yield meta-functionalized benzylguanidine derivatives bearing iminodiacetate (IDA) and aminoethylglycine (AEG) tridentate chelating moieties, respectively. These ligands were labeled with technetium-99m via [Tc][Tc(CO)(HO)] synthon to form desired radioactive complexes 9 and 10. The radiolabeling yields of the complexes obtained were >90% as confirmed by radio-HPLC. The HPLC purified complexes were used for in vitro and in vivo evaluation to understand the true biological efficacy. Structural characterization of the radiolabeled complexes was carried after synthesizing and characterizing their Re-analogues.

結果:

SK-N-SH神経芽腫細胞株を用いた放射性標識複合体の細胞内取り込み試験では、n.c.a. [I]mIBG（～12％）と比較して、細胞内への取り込みが減少した（インキュベートされた放射能/10細胞の1％未満）ことが明らかになった。しかし、デスメチルイミプラミン（DMI）阻害により確認されたように、複合体の特異性は限定的（～60％）であった。また、正常Wistarラットでの生体内分布試験では、各複合体の非標的クリアランス薬物動態は良好であったが、中性複合体10の心筋におけるin vivo NET有効性は確認できなかった。

RESULTS: Cell uptake studies with the radiolabeled complexes in SK-N-SH neuroblastoma cell lines revealed reduced uptake in the cells (<1% of incubated radioactivity/10 cells) in comparison to n.c.a. [I]mIBG (~12%). However, limited specificity (~60%) was observed for the complexes as ascertained through desmethylimipramine (DMI) inhibition. Biodistribution studies in normal Wistar rats exhibited desired non-target clearance pharmacokinetics for the complexes but in vivo NET efficacy in myocardium for the neutral complex 10 could not be established.

結論:

三座[Tc]Tc(CO)キレート法は、Tc-4+1法における一座のライゲーションと比較して、本研究の対象としている低分子生理活性分子の生物学的挙動に大きな影響を与えます。

CONCLUSIONS: Tridentate [Tc]Tc(CO) chelation approach severely affects biological behavior of the present small bioactive molecule under study to a significant extent in comparison to monodentate ligation in Tc-4 + 1 strategy.