MYCN誘導性E2F5は細胞周期の進行を制御して神経芽腫細胞の増殖を促進する

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Biochem. Biophys. Res. Commun..2019 03;511(1):35-40. S0006-291X(19)30113-5. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.01.087.Epub 2019-02-11.

MYCN誘導性E2F5は細胞周期の進行を制御して神経芽腫細胞の増殖を促進する

MYCN-induced E2F5 promotes neuroblastoma cell proliferation through regulating cell cycle progression.

Ying Liu
Donghai Liu
Wuqing Wan

PMID: 30765227 DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.087.

抄録

MYCNオンコプロテインは、遺伝子の転写を制御することで神経芽腫細胞の増殖を誘導する。E2F転写因子5(E2F5)は、いくつかの種類の癌において発癌性の役割を果たしているが、神経芽腫細胞におけるその役割については、まだ十分に明らかにされていない。本研究では、MYCNが神経芽腫細胞におけるE2F5の発現を正に制御していることを報告した。クロマチン免疫沈降法(ChIP)とレポーター遺伝子アッセイの解析から、MYCNはE2F5遺伝子のプロモーター内にあるMyc E-Box DNA結合モチーフに直接結合し、その転写を誘導することが明らかになった。また、E2F5をノックダウンすると、MYCNを増幅した神経芽腫細胞の増殖が抑制されることが明らかになった。さらに、E2F5のノックダウンは細胞周期の進行を抑制し、これはCDK2やCDK6などのサイクリン依存性キナーゼ（CDK）の発現を制御していることに起因すると考えられた。これらの結果は、MYCNによるE2F5のアップレギュレーションが、MYCNが神経芽腫細胞の増殖を誘導する重要なメカニズムであることを示唆している。結論として、本研究は、E2F5をMYCN増幅神経芽腫細胞の増殖因子として同定し、神経芽腫治療の潜在的なターゲットとしても示唆している。

The MYCN oncoprotein induces the proliferation of neuroblastoma cells through regulating gene transcription. The E2F transcription factor 5 (E2F5) plays an oncogenic role in several types of cancer, however, its role in neuroblastoma cells remains poorly characterized. We report here that MYCN positively regulates E2F5 expression in neuroblastoma cells. Analyses of chromatin immunoprecipitation (ChIP) and reporter gene assay demonstrate that MYCN directly binds to a Myc E-Box DNA binding motif within the promoter of E2F5 gene, whereby inducing its transcription. In addition, E2F5 knockdown inhibits the proliferation of MYCN-amplified neuroblastoma cells. Furthermore, E2F5 knockdown inhibits cell cycle progression, which could be attributed to its regulation in the expression of related cyclin-dependent kinases (CDKs), including CDK2 and CDK6. These results suggest that MYCN-regulated E2F5 upregulation is an important mechanism through which MYCN induces the proliferation of neuroblastoma cells. In conclusion, this study identifies E2F5 as a pro-proliferative factor in MYCN-amplified neuroblastoma cells, and also implicates it as a potential target in neuroblastoma treatment.