アルツハイマー病脳における低分子阻害剤による疾患発症と治療のエビデンス

in Alzheimer's disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors.

抄録

慢性歯周炎の主要な病原体であるジンジパインがアルツハイマー病患者の脳で同定された。ジンギパインと呼ばれる細菌由来の毒性プロテアーゼもアルツハイマー病患者の脳で同定され、そのレベルはタウやユビキチンの病態と相関していた。マウスに経口感染させると脳に定着し、アミロイド斑の構成成分であるAβの産生が増加した。さらに、ギンギペインはin vivoおよびin vitroで神経毒性を示し、正常な神経細胞機能に必要なタンパク質であるタウに有害な作用を及ぼした。この神経毒性を阻止するために、我々はギンギペインを標的とする低分子阻害剤を設計・合成した。ギンギパインの阻害は、確立された脳感染症の細菌負荷を減少させ、Aβ産生をブロックし、神経炎症を減少させ、海馬のニューロンを救済した。これらのデータは、ギンギパイン阻害剤がアルツハイマー病における脳のコロニー形成と神経変性の治療に有用であることを示唆している。

, the keystone pathogen in chronic periodontitis, was identified in the brain of Alzheimer's disease patients. Toxic proteases from the bacterium called gingipains were also identified in the brain of Alzheimer's patients, and levels correlated with tau and ubiquitin pathology. Oral infection in mice resulted in brain colonization and increased production of Aβ, a component of amyloid plaques. Further, gingipains were neurotoxic in vivo and in vitro, exerting detrimental effects on tau, a protein needed for normal neuronal function. To block this neurotoxicity, we designed and synthesized small-molecule inhibitors targeting gingipains. Gingipain inhibition reduced the bacterial load of an established brain infection, blocked Aβ production, reduced neuroinflammation, and rescued neurons in the hippocampus. These data suggest that gingipain inhibitors could be valuable for treating brain colonization and neurodegeneration in Alzheimer's disease.