Frontline Science.TNF-αとGM-CSF1のプライミングは、Ras、PI3K-γ、好中球プロ炎症反応の活性化を促進するSOS1/2の役割を増大させる

Frontline Science: TNF-α and GM-CSF1 priming augments the role of SOS1/2 in driving activation of Ras, PI3K-γ, and neutrophil proinflammatory responses.

• Sabine Suire
• Fernando C Baltanas
• Anne Segonds-Pichon
• Keith Davidson
• Eugenio Santos
• Phillip T Hawkins
• Len R Stephens

抄録

循環する好中球は、必然的に、静止しており、急性刺激には比較的無反応である。炎症の領域では、メディエーターは好中球を刺激に反応させ、より強い炎症性の病原体殺傷反応を伴う急性刺激に反応させることができる。好中球では、活性酸素種(ROS)の形成や主要な細胞内メッセンジャーであるホスファチジルイノシトール(3,4,5)三リン酸(PIP )の蓄積などのGタンパク質共役型受容体(GPCR)主導の炎症性反応は、PI3K-γ、Ras-GTP、およびGβγ同時計数検出器に大きく依存している。プライミングされていない細胞では、Rasの主要なGPCRをトリガーとする活性化因子は、Rasグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)、Rasグアニンヌクレオチド放出タンパク質4(RasGRP4)である。プライミングにより GPCR-PIP シグナルが増強されることが知られているが、この増強のメカニズムは不明である。我々は、好中球のプライミングにおける 2 つの RasGEF、RasGRP4 と son of sevenless (SOS)1/2 の役割を調べるために、遺伝子組換えマウスを用いた。その結果、GM-CSF/TNFαプライミング後、RasGRP4は好中球のプライミング反応の増強にわずかな役割しか持たないことがわかった。一方、SOS1/2は活性酸素の形成、PIPの蓄積、ERKの活性化に重要な役割を果たしていた。これらの結果は、SOS1/2シグナル伝達が炎症領域における好中球の応答性を決定する上で重要な役割を果たしていることを示唆している。

Circulating neutrophils are, by necessity, quiescent and relatively unresponsive to acute stimuli. In regions of inflammation, mediators can prime neutrophils to react to acute stimuli with stronger proinflammatory, pathogen-killing responses. In neutrophils G protein-coupled receptor (GPCR)-driven proinflammatory responses, such as reactive oxygen species (ROS) formation and accumulation of the key intracellular messenger phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PIP ), are highly dependent on PI3K-γ, a Ras-GTP, and Gβγ coincidence detector. In unprimed cells, the major GPCR-triggered activator of Ras is the Ras guanine nucleotide exchange factor (GEF), Ras guanine nucleotide releasing protein 4 (RasGRP4). Although priming is known to increase GPCR-PIP signaling, the mechanisms underlying this augmentation remain unclear. We used genetically modified mice to address the role of the 2 RasGEFs, RasGRP4 and son of sevenless (SOS)1/2, in neutrophil priming. We found that following GM-CSF/TNFα priming, RasGRP4 had only a minor role in the enhanced responses. In contrast, SOS1/2 acquired a substantial role in ROS formation, PIP accumulation, and ERK activation in primed cells. These results suggest that SOS1/2 signaling plays a key role in determining the responsiveness of neutrophils in regions of inflammation.

©2019 Society for Leukocyte Biology.