神経炎症と中枢PI3K/Akt/mTORシグナル経路が骨癌の痛みに寄与している

Neuroinflammation and central PI3K/Akt/mTOR signal pathway contribute to bone cancer pain.

• Jian Zhang
• Luping Wang
• Hushan Wang
• Zhenbo Su
• Xiaochuan Pang

抄録

背景:

疼痛は、がんの進行に伴って生じる最も一般的で苦痛な症状の一つであるが、痛覚過敏のメカニズムはよくわかっていない。本研究では、ホスファチジルイノシチド3-キナーゼ(PI3K)-哺乳類のラパマイシン標的(mTOR)シグナルを介して、骨癌によって誘発される機械的・温熱的な痛覚過敏を制御する際に、脳脊髄周囲灰白質の炎症性サイトカインがどのような役割を果たしているかを調べた。

BACKGROUND: Pain is one of the most common and distressing symptoms suffered by patients with progression of cancer; however, the mechanisms responsible for hyperalgesia are not well understood. Since the midbrain periaqueductal gray is an important component of the descending inhibitory pathway controlling on central pain transmission, in this study, we examined the role for pro-inflammatory cytokines of the periaqueductal gray in regulating mechanical and thermal hyperalgesia evoked by bone cancer via phosphatidylinositide 3-kinase (PI3K)-mammalian target of rapamycin (mTOR) signals.

方法:

乳腺癌Walker256細胞をラットの脛骨骨腔内に移植し、機械的および熱的な知覚過敏を誘導した。ウェスタンブロット分析およびELISAを用いて、PI3K/プロテインキナーゼB（Akt）/mTORおよびプロ炎症性サイトカイン受容体、およびインターロイキン（IL）-1β、IL-6、腫瘍壊死因子α（TNF-α）のレベルを調べた。

METHODS: Breast sarcocarcinoma Walker 256 cells were implanted into the tibia bone cavity of rats to induce mechanical and thermal hyperalgesia. Western blot analysis and ELISA were used to examine PI3K/protein kinase B (Akt)/mTOR and pro-inflammatory cytokine receptors and the levels of interleukin (IL)-1β, IL-6, and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α).

結果:

骨癌ラットでは、p-PI3K/p-Akt/p-mTORの発現レベルが骨膜周囲灰白質で増幅され、骨膜周囲灰白質でのPI3K-mTOR経路を遮断することで、痛覚過敏反応が減少した。また、IL-1β、IL-6およびTNF-αは骨癌ラットの大脳辺縁灰白斑で上昇し、それぞれの受容体（IL-1R、IL-6Rおよび腫瘍壊死因子受容体（TNFR）サブタイプTNFR1）の発現が上昇していた。IL-1R、IL-6R、TNFR1を阻害することで、骨癌ラットの機械的・熱的痛覚過敏が緩和され、それに伴ってPI3K-mTORの発現が低下した。

RESULTS: Protein expression levels of p-PI3K/p-Akt/p-mTOR were amplified in the periaqueductal gray of bone cancer rats, and blocking PI3K-mTOR pathways in the periaqueductal gray attenuated hyperalgesia responses. In addition, IL-1β, IL-6, and TNF-α were elevated in the periaqueductal gray of bone cancer rats, and expression of their respective receptors (namely, IL-1R, IL-6R, and tumor necrosis factor receptor (TNFR) subtype TNFR1) was upregulated. Inhibition of IL-1R, IL-6R, and TNFR1 alleviated mechanical and thermal hyperalgesia in bone cancer rats, accompanied with downregulated PI3K-mTOR.

結論:

我々のデータは、がんラットの骨膜周囲灰白質における炎症性サイトカインシグナルのアップレギュレーションが、この脳領域におけるPI3K-mTORシグナルを増幅させ、痛みの伝達を制御する下行経路を変化させ、骨がん誘発性疼痛の発症に寄与していることを示唆している。

CONCLUSIONS: Our data suggest that upregulation of pro-inflammatory cytokine signal in the periaqueductal gray of cancer rats amplifies PI3K-mTOR signal in this brain region and alters the descending pathways in regulating pain transmission, and this thereby contributes to the development of bone cancer-induced pain.