日本語AIでPubMedを検索
一般的に使用されている近交配マウス系統における軽度の先天性代謝異常
Mild inborn errors of metabolism in commonly used inbred mouse strains.
PMID: 30709776 PMCID: PMC6535113. DOI: 10.1016/j.ymgme.2019.01.021.
抄録
近親交配マウス系統はトランスレーショナルリサーチの礎となっていますが、逆説的に多くの系統が軽度の先天的な代謝異常を持っています。例えば、C57BL/6Jマウスでは、α-アミノアジピン酸血症や分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ欠損症が知られている。本研究では、Dhtkd1とBckdhbの代謝異常の原因となる変異体と、その分子機構を明らかにすることを目的としている。C57BL/6Jマウスは、Dhtkd1のイントロン4に孤独な長末端リピート（LTR）があるために、Dhtkd1のmRNA発現が低下している。このLTRは、部分的なスプライシング欠損につながる代替スプライスドナー部位を有しており、その結果、Dhtkd1の総量および機能的なmRNAの減少、DHTKD1タンパク質の減少、およびα-アミノアジピン酸血症を引き起こしている。同様に、C57BL/6Jマウスは、Bckdhbのイントロン1にあるLTRレトロトランスポゾンにより、Bckdhb mRNAの発現が低下している。このLTRレトロトランスポゾンは、代替エクソン1をコードしており、異常なスプライシング、Bckdhbの総量および機能性mRNAの減少、BCKDHBタンパク質の減少を引き起こしています。また、標的メタボロミクススクリーニングを用いて、129のサブストレートにおいて血漿中のC5-カルニチンが上昇していることを明らかにしました。この生化学的表現型はイソバレリック酸血症に似ており、Ivd のエクソンスプライス変異によりエクソン 10 が部分的にスキップされ、IVD タンパク質が欠損することで引き起こされる。要約すると、本研究では、一般的に使用されている近交系マウス系統における軽度の先天的な代謝異常の根底にある3つの原因となる変異体を同定した。
Inbred mouse strains are a cornerstone of translational research but paradoxically many strains carry mild inborn errors of metabolism. For example, α-aminoadipic acidemia and branched-chain ketoacid dehydrogenase deficiency are known in C57BL/6J mice. Using RNA sequencing, we now reveal the causal variants in Dhtkd1 and Bckdhb, and the molecular mechanism underlying these metabolic defects. C57BL/6J mice have decreased Dhtkd1 mRNA expression due to a solitary long terminal repeat (LTR) in intron 4 of Dhtkd1. This LTR harbors an alternate splice donor site leading to a partial splicing defect and as a consequence decreased total and functional Dhtkd1 mRNA, decreased DHTKD1 protein and α-aminoadipic acidemia. Similarly, C57BL/6J mice have decreased Bckdhb mRNA expression due to an LTR retrotransposon in intron 1 of Bckdhb. This transposable element encodes an alternative exon 1 causing aberrant splicing, decreased total and functional Bckdhb mRNA and decreased BCKDHB protein. Using a targeted metabolomics screen, we also reveal elevated plasma C5-carnitine in 129 substrains. This biochemical phenotype resembles isovaleric acidemia and is caused by an exonic splice mutation in Ivd leading to partial skipping of exon 10 and IVD protein deficiency. In summary, this study identifies three causal variants underlying mild inborn errors of metabolism in commonly used inbred mouse strains.
Copyright © 2019 Elsevier Inc. All rights reserved.