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ラットにおけるソマン中毒に対するメマンチンの予防的効果
Prophylactic potential of memantine against soman poisoning in rats.
PMID: 30682440 DOI: 10.1016/j.tox.2019.01.012.
抄録
背景:
カルバメート類のフィソスチグミンおよびピリドスチグミンは、生存に重要な脳および呼吸筋のアセチルコリンエステラーゼ（AChE）の一部を可逆的に阻害し、その結果、不可逆的な阻害から保護するために、神経剤による中毒に対する前処理剤として使用されてきた。アダマンチン誘導体であるメマンチンは、カルバメートや有機リン酸塩（神経剤を含む）によって誘発される筋痙攣や骨格筋壊死を抑制することから、カルバメートの代替薬として有望視されてきた。
BACKGROUND: Carbamates physostigmine and pyridostigmine have been used as a pretreatment against poisoning with nerve agents in order to reversibly inhibit and thus protect from irreversible inhibition a portion of acetylcholinesterase (AChE) in brain and respiratory muscles that is crucial for survival. Memantine, an adamantine derivative, has emerged as a promising alternative to carbamates, since it prevented the fasciculations and skeletal muscle necrosis induced by carbamates and organophosphates, including nerve agents.
AIM:
この実験研究は、ソマンを中毒させ、アトロピン、オキシムHI-6およびジアゼパムで処理したラットにおいて、メマンチンと標準的なカルバメートであるフィソスチグミンおよびピリドスチグミンの保護および行動効果を調査し、比較することを目的として実施された。もう一つの目標は、メマンチンの抗不眠効果と神経剤に対する標準的な解毒剤との潜在的な相乗効果のメカニズムを解明することであった。
AIM: This experimental study was undertaken in order to investigate and compare the protective and behavioural effects of memantine and standard carbamates physostigmine and pyridostigmine in rats poisoned with soman and treated with atropine, oxime HI-6 and diazepam. Another goal was to elucidate the mechanisms of the antidotal effect of memantine and its potential synergism with standard antidotes against nerve agents.
材料と方法:
実験には、雄性Wistarラットを使用した。用量検索実験では、メマンチンをソマン注射の60分前に0-72mg/kg scの投与間隔で投与した。時間指定実験では、memantineは18mg/kg sc 0-1440min前にソマンを注入した。標準的な治療用解毒剤であるアトロピン10mg/kg、HI-6 50mg/kg、ジアゼパム2.5mg/kgを曝露後15s以内にIM投与した。Soman 0.75 LDを使用して、そのin situでのフレニック神経-横隔膜準備上の神経筋伝達の阻害と組織AChE活性の研究を行った。予防的解毒剤の行動効果をロタロドテストを用いて調べた。これらのデータに基づいて、3つの予防薬の治療指標と治療幅を算出した。
MATERIALS AND METHODS: Male Wistar rats were used throughout the experiments. In dose-finding experiments memantine was administered at dose interval 0-72 mg/kg sc 60 min before sc injection of soman. In time-finding experiments memantine was injected 18 mg/kg sc 0-1440 min before soman. Standard treatment antidotes - atropine 10 mg/kg, HI-6 50 mg/kg and diazepam 2.5 mg/kg - were administered im within 15 s post-exposure. Soman 0.75 LD was used to study its inhibitions of neuromuscular transmission on the phrenic nerve-diaphragm preparation in situ and of tissue AChE activity. Behavioural effects of the prophylactic antidotes were investigated by means of the rotarod test. Based on these data therapeutic index and therapeutic width was calculated for all three prophylactic agents.
結果:
メマンチン前処理（18mg/kg sc）は、ソマン被毒ラットにおいて、2種類のカルバメートと比較して、単独投与では1.25、アトロピン前処理との併用では2.3、アトロピン/HI-6およびアトロピン/HI-6/ジアゼパム被曝後療法ではそれぞれ6.33および7.23と、有意に良好な保護率（PR）を示した。Atr/HI-6投与ラットでは、メマンチン36mg/kgの前処理後に10.11という最高のPRが得られた。この追加保護は8時間持続した。3つの予防レジメンすべてがソマン誘発性神経筋遮断に拮抗したが、メマンチンの効果が最も速かった。メマンチンによる前処置は、未処置ラットよりも脳と横隔膜のAChE活性が高かった（それぞれ46％対28％、68％対38％）。3つの予防的治療法はすべてラットのロタロッド性能に影響を与えたが、メマンチンの効果は相対的に最も強かった。メマンチンとピリドスチグミンは、それぞれ治療指数が最も低く、治療幅が最も大きかった。
RESULTS: Memantine pretreatment (18 mg/kg sc) produced in rats poisoned with soman significantly better protective ratios (PRs) than the two carbamates - 1.25 when administered alone and 2.3 when combined with atropine pretreatment and 6.33 and 7.23 with atropine/HI-6 and atropine/HI-6/diazepam post-exposure therapy, respectively. The highest PR of 10.11 obtained in Atr/HI-6-treated rats was achieved after pretreatment with memantine 36 mg/kg. This additional protection lasted for 8 h. All three prophylactic regimens antagonised the soman-induced neuromuscular blockade, but the effect of memantine was fastest. Pretreatment with memantine assured higher AChE activity in brain and diaphragm than in unpretreated rats (46% vs 28% and 68% vs. 38%, respectively). All three prophylactic regimens affected the rotarod performance in rats, but the effect of memantine was relatively strongest. Memantine and pyridostigmine had lowest and highest therapeutic index and therapeutic width, respectively.
結論:
メマンチンは2種類のカルバメート系薬剤よりもラットのソマン中毒に対する保護効果は高いが，治療指標が小さく，治療幅が狭いため，前処置薬としての可能性は限定的であった。その行動的効果にもかかわらず、メマンチンはソマンの後にアトロピン/HI-6/ジアゼパム療法とともに投与すると有益な解毒剤となるようである。メマンチンのソマン中毒に対する解毒作用のメカニズムは、AChE保護作用とNMDA受容体遮断作用の組み合わせであると考えられる。
CONCLUSIONS: Although memantine assures better and longer-lasting protection against soman poisoning in rats than the two carbamates, its small therapeutic index and narrow therapeutic width seriously limit its potential as a pretreatment agent. Despite its behavioural effects, memantine seems to be beneficial antidote when administered after soman, along with atropine/HI-6/diazepam therapy. Mechanism of the antidotal effect of memantine against soman poisoning appears to be a combination of AChE-protecting and NMDA receptor-blocking action.
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