2D/3D QSAR、細胞毒性プレADME、ドッキング試験による良性前立腺肥大症に対する新規5αリダクターゼ阻害剤の探索

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Curr Top Med Chem.2018;18(32):2816-2834. CTMC-EPUB-95945. doi: 10.2174/1568026619666190119145959.

2D/3D QSAR、細胞毒性プレADME、ドッキング試験による良性前立腺肥大症に対する新規5αリダクターゼ阻害剤の探索

Exploration of Novel 5α-Reductase Inhibitors for Benign Prostatic Hyperplasia by 2D/3D QSAR, Cytotoxicity Pre-ADME and Docking Studies.

Richa Dhingra
Manav Malhotra
Vivek Sharma
T R Bhardwaj
Neelima Dhingra

PMID: 30659542 DOI: 10.2174/1568026619666190119145959.

抄録

背景:

5α-リダクターゼ（5AR）は、NADPH依存性酵素であり、前立腺上皮細胞のほとんどで発現しています。テストステロン（T）をより強力なアンドロゲンジヒドロテストステロン（DHT）に変換することにより、男性の生理において重要な役割を果たし、アンドロゲン依存性疾患の効率的な治療標的となっています。ここ数年、DHTの過剰な産生による前立腺肥大症を治療するための5AR阻害薬（5ARI）を開発するための重要な努力がなされてきました。

BACKGROUND: 5α-Reductase (5AR), an NADPH dependent enzyme, is expressed in most of the prostate epithelial cells. By converting testosterone (T) into more potent androgen dihydrotestosterone (DHT), it plays an important role in men physiology and represents an efficient therapeutic target for androgen-dependent diseases. Over the last few years, significant efforts have been made in order to develop 5AR inhibitors (5ARI) to treat Benign Prostatic Hyperplasia because of excessive production of DHT.

方法:

本研究では、既知のIC50値に基づいて5ARIの2次元及び3次元QSARファーマコフォアモデルを作成し、広範な検証を行った。4つの特徴を持つ2次元PLSモデルは、トポロジカル相互作用(SsOHE-index)、半経験則(Quadrupole2)、物理化学的記述子(Mol.Wt, Bromines Count, Chlorines Count)と5AR阻害活性との間に相関があり、最も高い相関係数(r2 = 0.98, q2 = 0.84; F = 57.87, pred r2 = 0.88)を有していました。試験化合物と提案化合物のセットを用いて、内部および外部検証を行った。3D-QSARにより生成された静電場効果と立体相互作用の寄与プロットは、内部予測可能性と外部予測可能性の観点から興味深い結果を示した。また、検証済みの2次元PLSモデルと3次元kNNモデルを用いて、異なる化学的足場を持つ新規な5AR阻害剤を探索した。さらに、前立腺癌細胞株PC-3に対するADMET特性とin vitro細胞毒性試験を適用して、化合物を選別した。また、分子ドッキング研究により、結合相互作用を調べ、ドッキング構造の安定性を詳細に調べることができました。

METHODS: In the present study, 2D and 3D QSAR pharmacophore models have been generated for 5ARI based on known IC50 values with extensive validations. The four featured 2D pharmacophore based PLS model correlated the topological interactions (SsOHE-index); semi empirical (Quadrupole2) and physicochemical descriptors (Mol. Wt, Bromines Count, Chlorines Count) with 5AR inhibitory activity, and has the highest correlation coefficient (r2 = 0.98, q2 =0.84; F = 57.87, pred r2 = 0.88). Internal and external validation was carried out using test and proposed set of compounds. The contribution plot of electrostatic field effects and steric interactions generated by 3D-QSAR showed interesting results in terms of internal and external predictability. The well-validated 2D PLS, and 3D kNN models were used to search novel 5AR inhibitors with different chemical scaffold. The compounds were further sorted by applying ADMET properties and in vitro cytotoxicity studies against prostate cancer cell lines PC-3. Molecular docking studies have also been employed to investigate the binding interactions and to study the stability of docked conformation in detail.

結果:

5ARとのいくつかの重要な疎水性および水素結合相互作用は、ヒンジ領域のゲートキーパー残基ALA 63A（鎖A：ALA63）、THR 60 A（鎖A：THR60）、およびARG 456 A（鎖A：ARG456）を含む、ドッキング複合体における4AT0タンパク質の活性結合部位の同定につながる。

RESULTS: Several important hydrophobic and hydrogen bond interactions with 5AR lead to the identification of active binding sites of 4AT0 protein in the docked complex, which include the gatekeeper residues ALA 63A (Chain A: ALA63), THR 60 A (Chain A: THR60), and ARG 456 A (Chain A: ARG456), at the hinge region.

結論:

以上の結果から、本研究で提案した化合物は、5ARIに対する有効な阻害剤としての可能性を示唆している。

CONCLUSION: Overall, this study suggests that the proposed compounds have the potential as effective inhibitors for 5AR.